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PID2021-124911OB-I00

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REPARACION DE DAÑOS EN EL DNA INDUCIDOS POR AGENTES ALQUILANTES: POTENCIAL DIANA...
REPARACION DE DAÑOS EN EL DNA INDUCIDOS POR AGENTES ALQUILANTES: POTENCIAL DIANA TERAPEUTICA EN TRIPANOSOMATIDOS LAS ENFERMEDADES PROTOZOARIAS CONSTITUYEN UN GRAN PROBLEMA DE SALUD Y CAUSA DE MORTALIDAD PRINCIPALMENTE EN PAISES EN VIAS DE DESARROLLO. EL PRESENTE PROYECTO SE CENTRA EN TRYPANOSOMA BRUCEI, AGENTE CAUSAL DE LA TRIPANOSOMIASIS A... LAS ENFERMEDADES PROTOZOARIAS CONSTITUYEN UN GRAN PROBLEMA DE SALUD Y CAUSA DE MORTALIDAD PRINCIPALMENTE EN PAISES EN VIAS DE DESARROLLO. EL PRESENTE PROYECTO SE CENTRA EN TRYPANOSOMA BRUCEI, AGENTE CAUSAL DE LA TRIPANOSOMIASIS AFRICANA O ENFERMEDAD DEL SUEÑO, SI BIEN EL CONOCIMIENTO GENERADO ES DE APLICACION GENERAL A OTROS PROTOZOOS DE LA FAMILIA DE LOS TRIPANOSOMATIDOS. DADO QUE LOS TRATAMIENTOS DISPONIBLES ACTUALMENTE SON LIMITADOS Y PRESENTAN GRAVES INCOVENIENTES ES VITAL EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS BLANCOS Y FARMACOS QUE POSIBILITEN TRATAMIENTOS MAS EFECTIVOS.LA INTEGRIDAD DEL DNA Y SU INFORMACION GENETICA ES ESENCIAL PARA LA VIDA. NO OBSTANTE EL MATERIAL GENETICO SE HALLA SOMETIDO A MULTIPLES DAÑOS CAUSADOS POR GENOTOXINAS DE ORIGEN EXOGENO Y ENDOGENO. ENTRE ELLAS, LOS AGENTES ALQUILANTES (AAS) GENERAN DAÑOS POTENCIALMENTE MUTAGENICOS Y CITOTOXICOS A TRAVES DE LA ALQUILACION DE NITROGENOS Y OXIGENOS DE LAS BASES DEL DNA. LA MEJOR ESTUDIADA DE ESTAS LESIONES, LA O6-METILGUANINA (O6-MEG), SE REPARA POR LA O6-MEG METILTRANSFERASA (MGMT EN HUMANOS), UNA PROTEINA SUICIDA QUE TRANSFIERE EL GRUPO METILO A UNA CISTEINA EN SU SITIO ACTIVO. SI UN ADUCTO O6-MEG ESCAPA A LA REPARACION, FORMA UN APAREAMIENTO ERRONEO CON TIMINA DURANTE LA REPLICACION DEL DNA QUE ES RECONOCIDO POR LA RUTA MMR (REPARACION DE APAREAMIENTOS ERRONEOS). EL INTENTO DE REPARACION DA LUGAR A CICLOS FALLIDOS DE ESCISION Y SINTESIS DE LA TIMINA QUE CONDUCEN A LA MUERTE CELULAR. ESTE FENOMENO CONSTITUYE LA BASE MOLECULAR DEL EFECTO CITOTOXICO DE AGENTES METILANTES CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL. T. BRUCEI CARECE DE MGMT CANONICA Y EN SU LUGAR POSEE UNA PROTEINA ATL (ALKYLTRANSFERASE-LIKE) DE ALTA HOMOLOGIA PERO SIN LA CISTEINA CATALITICA. LAS PROTEINAS ATL SE UNEN A UNA VARIEDAD DE LESIONES O6-ALQUILG, PERO NO PUEDEN ELIMINAR LOS GRUPOS ALQUILO. SE HA PROPUESTO QUE LA UNION DE LAS ATLS AL DNA PROVOVA UNA DISTORSION ESTRUCTURAL QUE ES RECONOCIDA POR LA MAQUINARIA DE REPARACION POR ESCISION DE NUCLEOTIDOS (NER). POR OTRO LADO, LA HIDROLASA HUMANA MTH1 ES RESPONSABLE NO SOLO DE LA ELIMINACION DE 8-OXO-DGTP SINO QUE TAMBIEN CATALIZA EFICAZMENTE LA HIDROLISIS DE O6-METIL-DGTP. EN CONSECUENCIA, UNA DEFICIENCIA EN MTH1 SENSIBILIZA A LAS CELULAS HUMANAS A AGENTES METILANTES. T. BRUCEI POSEE UN ORTOLOGO DE MTH1 QUE PODRIA ESTAR LLEVANDO A CABO LA HIDROLISIS ENZIMATICA DE NUCLEOTIDOS DAÑADOS EN EL POOL DE DNTPS. OTRA CARACTERISTICA PECULIAR DE T. BRUCEI EN SU RESPUESTA FRENTE A AAS ES QUE CARECE DE DNA GLICOSILASAS ESPECIFICAS DE REPARACION DE N3-METILA, OTRA DE LAS LESIONES CITOTOXICAS PRINCIPALES. T. BRUCEI ES POR TANTO UN ESCENARIO SINGULAR Y DE BAJA COMPLEJIDAD EN COMPARACION CON OTROS EUCARIOTAS LO QUE EXPANDE SU POTENCIAL TERAPEUTICO. NUESTRO OBJETIVO ES EL ESTUDIO E IDENTIFICACION DE NUEVOS FACTORES IMPLICADOS EN LA RESPUESTA CELULAR DE TRYPANOSOMA BRUCEI A DAÑOS CAUSADOS POR AAS. EN PARTICULAR, DISECCIONAREMOS LOS MECANISMOS QUE PROTEGEN (ATL, MTH, NER) Y SENSIBILIZAN (MMR) A T. BRUCEI FRENTE A AAS ABRIENDO NUEVAS VIAS FARMACOLOGICAS PARA SU TRATAMIENTO. ANALIZAREMOS SU PAPEL EN LA SUPERVIVENCIA DE LOS PARASITOS Y AQUELLAS DIFERENCIAS ESPECIFICAS QUE PUEDAN CONDUCIR AL DISEÑO DE INHIBIDORES SELECTIVOS CON ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA. EL ESTUDIO PROPUESTO CONTRIBUIRA A DEFINIR LOS FACTORES IMPLICADOS EN LA REPARACION DE DAÑOS DE ALQUILACION Y A VALIDAR LA INHIBICION SELECTIVA DE DICHAS RUTAS COMO ESTRATEGIA ANTIPARASITARIA. EPARACION DE DNA\TRYPANOSOMA BRUCEI\NTP PIROFOSFATASA\ALQUILTRANSFERASA\O6-METILGUANINA\AGENTE ALQUILANTE\DAÑOS EN DNA\INESTABILIDAD GENETICA ver más
01/01/2021
CSIC
163K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 163K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M