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SAF2008-03953

Financiado
REPARACION DE ROTURAS DEL ADN INDUCIDAS POR ESTRES OXIDATIVO EN TRIPANOSOMATIDOS
LA LEISHMANIASIS ES CAUSADA POR EL PROTOZOO KINETOPLASTIDO DEL GENERO LEISHMANIA, UNA VEZ QUE SE PRODUCE LA INFECCION, LOS MACROFAGOS DEL HOSPEDADOR INFECTADO GENERAN ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) COMO PARTE DE UNA ESTRATEGI... LA LEISHMANIASIS ES CAUSADA POR EL PROTOZOO KINETOPLASTIDO DEL GENERO LEISHMANIA, UNA VEZ QUE SE PRODUCE LA INFECCION, LOS MACROFAGOS DEL HOSPEDADOR INFECTADO GENERAN ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) COMO PARTE DE UNA ESTRATEGIA PARA DESTRUIR LOS MICROORGANISMOS INVASORES, NUESTRO INTERES SE CENTRA EN AQUELLOS ASPECTOS DE LA INTERACCION PATOGENO-HOSPEDADOR RELACIONADOS CON LOS MECANISMOS BIOQUIMICOS EMPLEADOS POR EL PARASITO PARA REPARAR DAÑOS INDUCIDOS POR ROS EN SU GENOMA, NUESTRO OBJETIVO ES IDENTIFICAR COMPONENTES DE LA MAQUINARIA DE REPARACION DE ADN RELEVANTES A NIVEL FISIOLOGICO CON POTENCIAL COMO DIANA QUIMIOTERAPEUTICA,LA CELULA REPARA LOS DAÑOS OXIDATIVOS EN EL ADN MEDIANTE EL MECANISMO DE REPARACION POR ESCISION DE BASES (BER), NUESTRO OBJETO DE ESTUDIO ES LA ENZIMA CENTRAL DE ESTA RUTA DE REPARACION: LA ENDONUCLEASA DE SITIOS ABASICOS (AP), LEISHMANIA POSEE UNA AP ENDONUCLEASA DENOMINADA LMAP QUE ES HOMOLOGA DE LE ENZIMA HUMANA APE1, LA SOBREEXPRESION DE LA ENZIMA DEL PARASITO EN E, COLI Y EN LEISHMANIA CONFIERE RESISTENCIA A AGENTES OXIDANTES, LAS LESIONES CITOTOXICAS PREDOMINANTES GENERADAS POR ROS SON ROTURAS SENCILLAS DE LA CADENA DEL DNA (SSBS) CUYOS EXTREMOS 3¿ SE HALLAN BLOQUEADOS POR DISTINTOS GRUPOS (EJ, 3¿-FOSFOGLICOLATO), ESTUDIOS REALIZADOS EN NUESTRO LABORATORIO MUESTRAN QUE LA ACTIVIDAD FOSFODIESTERASA DE LMAP ES CAPAZ DE ELIMINAR EFICIENTEMENTE TALES GRUPOS, INICIANDO ASI LA REPARACION DE SSBS, ADEMAS, HEMOS IDENTIFICADO UN RESIDUO DE LA PROTEINA, AUSENTE EN APE1, QUE JUEGA UN PAPEL ESENCIAL EN LA REPARACION DE SSBS DADO QUE MUTACIONES EN DICHO RESIDUO CASI ELIMINAN LA ACTIVIDAD 3¿-FOSFODIESTERASA SIN AFECTAR LA ACTIVIDAD AP ENDONUCLEASA, ESTE TRABAJO HA PUESTO DE MANIFIESTO DIFERENCIAS FUNCIONALES Y ESTRUCTURALES ENTRE LAS ENZIMAS HUMANA Y LA DEL PARASITO QUE PODRIAN SER EXPLOTADAS EN EL DISEÑO RACIONAL DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE LMAP, CON EL FIN DE VALIDAR LA ACTIVIDAD FOSFODIESTERASA DE LMAP COMO BLANCO POTENCIAL DE FARMACOS PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:1) ESTABLECER EL PAPEL DE LA ACTIVIDAD 3¿-FOSFODIESTERASA EN LA SUPERVIVENCIA DEL PARASITO FRENTE A AGENTES OXIDANTES O MACROFAGOS ACTIVADOS,2) IDENTIFICAR PROTEINAS QUE INTERACTUEN CON LMAP MODULANDO SU FUNCION O ACTIVIDAD ASI EL ESTUDIO DE SU EFECTO GLOBAL EN LA RUTA DE REPARACION BER,3) ENCONTRAR NUEVAS PROTEINAS/ACTIVIDADES QUE PUDIERAN PARTICIPAR EN EL PROCESAMIENTO INICIAL DE SSBS Y QUE PUDIERAN SERVIR COMO SEGUNDA LINEA DE DEFENSA DE LMAP O TENER FUNCIONES ESPECIFICAS NOVEDOSAS, Leishmaniadaños oxidativosAP endonucleasa3'-fosfodiesterasaLMAPlanco quimioterapeútico ver más
01/01/2008
CSIC
109K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 109K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M