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PID2020-115512GB-I00

Financiado

MECANISMOS MOLECULARES DE LA DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DE CALCIO EN ASTROC...

MECANISMOS MOLECULARES DE LA DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DE CALCIO EN ASTROCITOS REACTIVOS NEUROTOXICOS Y BUSQUEDA DE ANTAGONISTAS. LA NEUROINFLAMACION INDUCE LA TRANSFORMACION DE LOS ASTROCITOS EN ASTROCITOS REACTIVOS NEUROTOXICOS. LAS PROTEINAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO SON MOLECULAS PROINFLAMATORIAS IMPLICADAS EN LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS EN HUMANOS... ver más

01/01/2020

UNEX

105K€

Presupuesto del proyecto: 105K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 803

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

UNEX

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA

Total investigadores 803

Presupuesto del proyecto 105K€

Descripción del proyecto LA NEUROINFLAMACION INDUCE LA TRANSFORMACION DE LOS ASTROCITOS EN ASTROCITOS REACTIVOS NEUROTOXICOS. LAS PROTEINAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO SON MOLECULAS PROINFLAMATORIAS IMPLICADAS EN LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS EN HUMANOS. LA PROTEINA C3 DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO ES UN BIOMARCADOR DE LOS ASTROCITOS A1 NEUROTOXICOS, SE ACTIVA EN EL CEREBRO DE ENFERMOS DE ALZHEIMER (EA) Y SE REQUIERE PARA EL DESARROLLO DE LA NEURODEGENERACION CEREBRAL EN MODELOS DE RATONES CON AMILOIDOSIS Y TAUOPATIAS. LA EXPOSICION DE ASTROCITOS EN CULTIVO A VARIAS CITOQUINAS INDUCE LA SOBREEXPRESION DE LA PROTEINA PRECURSORA DE PEPTIDOS AMILOIDES Y DE LA BETA SECRETASA, Y SE HA DEMOSTRADO QUE LOS ASTROCITOS REACTIVOS PRODUCEN PEPTIDOS AMILOIDES (ABETA) EN EA. POR OTRA PARTE, LOS FLAVONOIDES TIENEN POTENTES EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS EN DIFERENTES MODELOS DE INFLAMACION CRONICA Y AGUDA. AUNQUE LA INHIBICION DE LA ACTIVACION DE NFKAPPAB POR FLAVONOIDES PERMITE EXPLICAR MUCHOS DE SUS EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS EN EL CEREBRO, DEBE NOTARSE QUE EXTRACTOS DE PLANTAS ENRIQUECIDOS EN FLAVONOIDES SON TAMBIEN INHIBIDORES DE LAS CONVERTASAS DE LAS VIAS CLASICA Y ALTERNATIVA DE ACTIVACION DE LA PROTEINA C3. SE HA REPORTADO TAMBIEN UN AUMENTO DE LA CONCENTRACION DE CALCIO CITOSOLICO EN ASTROCITOS DE MODELOS DE RATON DE ALZHEIMER. EL PRINCIPAL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES LA INVESTIGACION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO CITOSOLICO ASOCIADOS A LA INDUCCION DE ASTROCITOS REACTIVOS NEUROTOXICOS. PARA ALCANZAR ESTE OBJETIVO GLOBAL SE PROPONEN LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: (1) INVESTIGAR LOS MECANISMOS MOLECULARES DE DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO CITOSOLICO EN ASTROCITOS C3 POSITIVOS INDUCIDOS POR DIFERENTES CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS, Y (2) EVALUAR LA CAPACIDAD DE FLAVONOIDES SELECCIONADOS PARA ANTAGONIZAR LA ACTIVACION DE C3 Y LA DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO CITOSOLICO POR EXPOSICION A CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS, CON ENFASIS EN LOS MECANISMOS MOLECULARES DE ACCION Y POTENCIALES APLICACIONES TERAPEUTICAS. LOS MODELOS EXPERIMENTALES A UTILIZAR SERAN LINEAS CELULARES DE GLIOBASTOMAS/ASTROCITOMAS HUMANOS Y TEJIDOS POSTMORTEM DE CEREBRO DE PACIENTES CON ALZHEIMER Y MUESTRAS CONTROLES. RESULTADOS PRELIMINARES OBTENIDOS CON LA LINEA CELULAR U251 MUESTRAN QUE SU TRATAMIENTO CON CITOQUINAS IL1-ALPHA, TNF-ALPHA AND C1Q INDUCE SU TRANSFORMACION EN ASTROCITOS C3 POSITIVOS QUE PRODUCEN ABETA. ADEMAS, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE LA DESREGULACION DEL CALCIO CITOSOLICO INDUCIDA POR ESTAS CITOQUINAS ESTA PRIMARIAMENTE CAUSADA POR ALTERACION DE LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE CALCIO DE LA MEMBRANA PLASMATICA QUE LO EXPORTAN DESDE EL CITOSOL AL MEDIO EXTRACELULAR. SE ESTUDIARAN LOS POSIBLES CAMBIOS DE EXPRESION DE ISOFORMAS DE LA BOMBA DE CALCIO DE LA MEMBRANA PLASMATICA, PORQUE ESTAS DIFIEREN EN SU SENSIBILIDAD A INHIBICION POR ABETA. SE ESPERA QUE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO APORTEN: (1) AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DEL PAPEL DE LA GENERACION DE ASTROCITOS NEUROTOXICOS C3 POSITIVOS Y LA DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO CITOSOLICO EN ESTAS CELULAS, Y (2) BASES CIENTIFICAS PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS APROXIMACIONES TERAPEUTICAS CON FLAVONOIDES PARA PREVENIR O ATENUAR LA INDUCCION DE ESTOS ASTROCITOS NEUROTOXICOS EN EL CEREBRO HUMANO. STROCITOS REACTIVOS\FLAVONOIDES.\HOMEOSTASIS DE CALCIO\ALZHEIMER\PEPTIDO AMILOIDE\PROTEINA C3\CITOQUINAS

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