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PID2020-119729GB-I00

Financiado
PAPEL DE SIRT2 MICROGLIAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
LA SIRTUINA 2 (SIRT2) ES UNO DE LOS SIETE MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS SIRTUINAS QUE RECIENTEMENTE HAN ATRAIDO MUCHO INTERES POR SU POTENCIAL PAPEL REGULADOR DEL METABOLISMO Y LA LONGEVIDAD. LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN EL MARCO D... LA SIRTUINA 2 (SIRT2) ES UNO DE LOS SIETE MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS SIRTUINAS QUE RECIENTEMENTE HAN ATRAIDO MUCHO INTERES POR SU POTENCIAL PAPEL REGULADOR DEL METABOLISMO Y LA LONGEVIDAD. LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN EL MARCO DEL PROYECTO ANTERIOR (SAF2017-87595-R), DEMOSTRARON EL IMPORTANTE PAPEL DE SIRT2 EN LA NEUROINFLAMACION, SIN EMBARGO, SU PAPEL ESPECIFICO NO ESTA CLARO AUN. TODOS LOS ESTUDIOS PUBLICADOS HASTA LA FECHA SOBRE ESTE TEMA EVALUAN LAS CONSECUENCIAS DE LA INHIBICION SISTEMICA DE SIRT2 EN DIFERENTES MODELOS POR LO QUE NO PUEDEN DISCRIMINAR EL IMPACTO QUE TIENE SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) LA INHIBICION DE SIRT2 EN MACROFAGOS PERIFERICOS, DE LOS EFECTOS DERIVADOS DE LA INHIBICION DE SIRT2 EN LA MICROGLIA. EN ESTE CONTEXTO, ESTUDIOS RECIENTES SUGIEREN QUE LA MICROGLIA ES FUNDAMENTAL PARA LA HOMEOSTASIS NEURONAL Y, POR TANTO, COMPRENDER LOS EFECTOS DE LA MODULACION DE SIRT2 SOBRE LA MICROGLIA PUEDE OFRECER UNA OPORTUNIDAD TERAPEUTICA PARA LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. CON EL FIN DE ACLARAR LA CONTROVERSIA EXISTENTE ENTRE EL PAPEL CENTRAL Y PERIFERICO DE SIRT2, EL PRESENTE PROYECTO TIENE COMO OBJETIVO PROFUNDIZAR EN EL PAPEL ESPECIFICO DE LA SIRT2 MICROGLIAL EN LA NEUROINFLAMACION Y LAS CONSECUENCIAS DE SU DELECION EN LA ETIOLOGIA Y PROGRESION DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA). PARA LOGRAR ESTE OBJETIVO, EN PRIMER LUGAR, EVALUAREMOS LAS CONSECUENCIAS CONDUCTUALES Y MOLECULARES DE LA INHIBICION DE SIRT2 SISTEMICA O SOLO PERIFERICAMENTE EN EL MODELO DE RATON TRANSGENICO DE EA, APP/PS1. LOS RATONES SERAN TRATADOS INTRAPERITONEALMENTE CON 33I O AGK-2 PARA CONSEGUIR UNA INHIBICION FARMACOLOGICA DE SIRT2 EN TODO EL CUERPO O SOLO EN LA PERIFERIA RESPECTIVAMENTE. EN EL SEGUNDO OBJETIVO, EVALUAREMOS IN VITRO LAS CONSECUENCIAS MOLECULARES Y FUNCIONALES DE LA DELECION DE SIRT2 EN CULTIVOS MICROGLIALES PRIMARIOS TRATADOS CON ESTIMULOS PRO- (LPS O ABETA) O ANTI-(IL-4) INFLAMATORIOS. PARA EL DESARROLLO DE ESTE OBJETIVO, GENERAREMOS EL MODELO TMEM119-CREERT2-SIRT2FLX/FLX(TMEM119-SIRT2KO) QUE PERMITE LA DELECION ESPECIFICA DE SIRT2 EN LA MICROGLIA (CELULAS TMEM119 POSITIVAS) DESPUES DE LA ADMINISTRACION DE TAMOXIFENO. UNA VEZ VALIDADO EL MODELO ANIMAL, SE PREPARARAN CULTIVOS PRIMARIOS DE MICROGLIA A PARTIR DE CRIAS RECIEN NACIDAS WT Y TMEM119-SIRT2KO Y SE REALIZARA UNA CARACTERIZACION COMPLETA (MORFOLOGIA, PRODUCCION DE CITOQUINAS, ACTIVIDAD METABOLICA Y FAGOCITICA, MOVILIDAD) DESPUES DE LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS. FINALMENTE, EN EL TERCER OBJETIVO INVESTIGAREMOS SI LA ELIMINACION DE SIRT2 MICROGLIAL TIENE CONSECUENCIAS BENEFICIOSAS O PERJUDICIALES EN LA EA. PARA ELLO, SE CRUZARA EL RATON TMEM119-SIRT2KO CON EL MODELO APP/PS1 PARA GENERAR EL MODELO APP/PS1-TMEM119-SIRT2KO Y SE REALIZARA UNA CARACTERIZACION CONDUCTUAL, MOLECULAR Y FUNCIONAL. LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN ESTE PROYECTO PERMITIRAN: 1) DETERMINAR LA POSIBLE INFLUENCIA QUE PODRIA TENER LA INHIBICION PERIFERICA DE SIRT2 A NIVEL DEL SNC, 2) COMPRENDER EL PAPEL DE SIRT2 EN LAS FUNCIONES DE LA MICROGLIA EN DIFERENTES CONTEXTOS Y 3) DETERMINAR LAS CONSECUENCIAS DE LA DELECION ESPECIFICA DE SIRT2 MICROGLIAL EN LA ETIOLOGIA Y PROGRESION DE LA EA. LAS CONCLUSIONES DERIVADAS DEL PROYECTO NOS PERMITIRAN ESTABLECER SI LA MODULACION FARMACOLOGICA DE SIRT2 ESPECIFICAMENTE EN LA MICROGLIA PODRIA SER UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA NOVEDOSA NO SOLO PARA LA EA SINO TAMBIEN PARA OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS QUE SE ACOMPAÑAN DE ACTIVACION MICROGLIAL O NEUROINFLAMACION. IRTUINA2\ENFERMEDAD DE ALZHEIMER\MICROGLIA\NEUROINFLAMMACION ver más
01/01/2020
UPNA
171K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 171K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE NAVARRA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 848