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BFU2011-30554-C02-01

Financiado

LUCES Y SOMBRAS DEL GLUCOGENO: ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL GLUCOGENO EN D...

LUCES Y SOMBRAS DEL GLUCOGENO: ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL GLUCOGENO EN DIABETES, NEURODEGENERACION Y ENVEJECIMIENTO LAS CELULAS ALMACENAN GLUCOSA EN LA FORMA DE GLUCOGENO, DE CUYA SINTESIS ES RESPONSABLE LA GLUCOGENO SINTASA (GS), UNA ENZIMA QUE EN MAMIFEROS PRESENTA DOS ISOFORMAS: LA MUSCULAR (MGS) Y LA HEPATICA (LGS). EN CEREBRO, EL GLUCOGENO... ver más

01/01/2011

FUNDACIO INSTITUT...

474K€

Presupuesto del proyecto: 474K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA BIOMEDICA IRB BA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01

0% 100%

Participantes

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA BIOMEDICA IRB BA...

TRL 4-5 | 23M€

Presupuesto del proyecto 474K€

Descripción del proyecto LAS CELULAS ALMACENAN GLUCOSA EN LA FORMA DE GLUCOGENO, DE CUYA SINTESIS ES RESPONSABLE LA GLUCOGENO SINTASA (GS), UNA ENZIMA QUE EN MAMIFEROS PRESENTA DOS ISOFORMAS: LA MUSCULAR (MGS) Y LA HEPATICA (LGS). EN CEREBRO, EL GLUCOGENO SE ENCUENTRA DE FORMA CASI EXCLUSIVA EN ASTROCITOS. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LAS NEURONAS TAMBIEN SINTETIZAN GLUCOGENO Y QUE ESTE ES ESENCIAL PARA ALGUNAS FUNCIONES NEURONALES, PERO QUE SU EXCESIVA ACUMULACION INDUCE APOPTOSIS Y NEURODEGENERACION. LAS ENFERMEDADES DE LAFORA (LD) Y DE LA ACUMULACION DE POLIGLUCOSANOS (APGB) SON CLAROS EJEMPLOS DE LAS CONSECUENCIAS DE LA ACUMULACION DE GLUCOGENO EN NEURONAS, QUE TAMBIEN SE DA EN EPILEPSIA, LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, EN CEREBROS DE PERSONAS ANCIANAS, ASI COMO EN RETINOPATIAS Y EN CELULAS BETA PANCREATICAS DE PACIENTES DIABETICOS, PUDIENDO CONTRIBUIR A LA DISFUNCION ENDOCRINA DE ESTE ORGANO. POR EL CONTRARIO, LA DIABETES SE CARACTERIZA POR UNA DEPOSICION DE GLUCOGENO REDUCIDA EN EL HIGADO. EL RESTABLECIMIENTO DE LA SINTESIS DE GLUCOGENO HEPATICO DISMINUYE LA HIPERGLICEMIA, LIMITA LA INGESTA DE COMIDA Y BLOQUEA LA GLUCONEOGENESIS. POR LO TANTO, ES NECESARIO ESCLARECER LAS CONSECUENCIAS PATOLOGICAS DE UN METABOLISMO DE GLUCOGENO ALTERADO EN DIVERSOS TIPOS CELULARES, Y COMO LA ELIMINACION DE MECANISMOS REGULATORIOS DE LA SINTESIS Y DEGRADACION DEL GLUCOGENO AFECTA SU ACUMULO.HEMOS GENERADO UN BUEN NUMERO DE HERRAMIENTAS MUY PODEROSAS PARA EL ESTUDIO DE ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL GLUCOGENO. BREVEMENTE, HEMOS GENERADO RATONES TRANSGENICOS INDUCIBLES Y/O ESPECIFICOS DE TEJIDO QUE NOS PERMITEN: I) REPRODUCIR LAS MUTACIONES OBSERVADAS EN LD Y APGB (KO DE NHLRC1-MALINA Y GBE1); II) FORZAR LA ACUMULACION DE GLUCOGENO EN TEJIDOS ESPECIFICOS (KI CONDICIONALES DE PTG Y DE MGS-ACTIVA); Y III) ELIMINAR LA SINTESIS DE GLUCOGENO EN TEJIDOS ESPECIFICOS (KO CONDICIONAL DE MGS Y DE LGS). TAMBIEN HEMOS PUESTO A PUNTO UN SISTEMA EXPERIMENTAL EMPLEANDO LA MOSCA DE LA FRUTA (D. MELANOGASTER) CON LA FINALIDAD DE ESCLARECER IN VIVO LA ACCION PRO-APOPTOTICA DEL GLUCOGENO Y LAS VIAS METABOLICAS DE DEGRADACION A TRAVES DE LA BUSQUEDA DE MODIFICADORES GENETICOS DE LA GS. ADEMAS, HEMOS PROGRESADO EN EL CONOCIMIENTO DE LA ESTRUCTURA Y FACTORES QUE AFECTAN LA EFICIENCIA CATALICA DE LA GS.OBJETIVOS:1. DETERMINAR LA FUNCION BIOLOGICA DEL GLUCOGENO EN CEREBRO Y LAS IMPLICACIONES DE SU ACUMULACION ANORMAL EN NEURONAS2. ESCLARECER ALGUNOS DE LOS MECANISMOS QUE CONTROLAN LA SINTESIS Y DEGRADACION DEL GLUCOGENO INCLUYENDO, PERO NO LIMITADOS A, LA REGULACION MEDIADA POR LAFORINA/MALINA DE LA ACTIVIDAD Y ESTABILIDAD DE LA GS3. ANALIZAR EL MECANISMO SENSOR DE GLUCOSA QUE CONSTITUYE LA DEPOSICION DE GLUCOGENO EN HIGADO Y EN CELULAS BETA PANCREATICAS. EVALUAR LA CONTRIBUCION DE ESTE MECANISMO A LA HOMEOSTASIS GLUCIDICA Y DIABETES4. OBTENER NUEVA INFORMACION ESTRUCTURAL Y MECANISTICA DE LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE LA GS QUE PERMITAN EL DISEÑO DE NUEVOS MODULADORES ESPECIFICOS DE LAS DOS ISOFORMAS.EL PRESENTE PROYECTO PRETENDE DESVELAR LAS FUNCIONES FISIOLOGICAS Y PATOLOGICAS DEL GLUCOGENO Y LAS CONSECUENCIAS DE SU ACUMULACION ANORMAL. EL SUBPROYECTO COORDINADO POR EL DR. GUINOVART SE CENTRA EN LOS ASPECTOS CELULARES Y FISIOLOGICOS, MIENTRAS QUE EL COORDINADO POR EL DR. FERRER ESTUDIA LOS ASPECTOS MOLECULARES DE LA CATALISIS Y REGULACION DE LA GS. LA COORDINACION DE LOS DOS SUBPROYECTOS PROPORCIONARA UNA VISION INTEGRAL DEL PROBLEMA SUJETO DE ESTUDIO. LUCOGENO\NEURODEGENERACION\DIABETES\GLUCOSA

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