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PID2020-113921RB-I00

Financiado

HOMEOSTASIS DE COLESTEROL Y VIA LISOSOMAL EN LA NEURODEGENERACION INDUCIDA POR H...

HOMEOSTASIS DE COLESTEROL Y VIA LISOSOMAL EN LA NEURODEGENERACION INDUCIDA POR HSV-1 Y EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: MECANISMOS PATOGENICOS Y BIOMARCADORES LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) ES UN TRASTORNO NEURODEGENERATIVO CARACTERIZADO POR EL DETERIORO PROGRESIVO DE LAS FUNCIONES COGNITIVAS QUE CONDUCE A LA DEMENCIA. AUN SE DESCONOCE LA ETIOLOGIA Y LOS MECANISMOS PATOGENICOS DE LA EA... ver más

01/01/2020

UAM

178K€

Presupuesto del proyecto: 178K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Presupuesto del proyecto 178K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) ES UN TRASTORNO NEURODEGENERATIVO CARACTERIZADO POR EL DETERIORO PROGRESIVO DE LAS FUNCIONES COGNITIVAS QUE CONDUCE A LA DEMENCIA. AUN SE DESCONOCE LA ETIOLOGIA Y LOS MECANISMOS PATOGENICOS DE LA EA ESPORADICA, FORMA MAS COMUN DE LA ENFERMEDAD. NUMEROSAS EVIDENCIAS APOYAN QUE LA INFECCION O LAS REACTIVACIONES DE HERPESVIRUS LATENTES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL PODRIAN ESTAR ESTRECHAMENTE RELACIONADAS CON LA EA. ENTRE ELLOS, DESTACA LA INFECCION POR EL VIRUS DEL HERPES SIMPLE DE TIPO 1 (HSV-1).NUESTRO EQUIPO ES UN GRUPO CONSOLIDADO COMPUESTO POR INVESTIGADORES BASICOS Y CLINICOS. LA ESTRATEGIA INTERDISCIPLINAR BASADA EN CONTRASTAR DATOS OBTENIDOS EN MODELOS CELULARES PATOGENICOS CON ESTUDIOS GENETICOS EN LOS PACIENTES NOS HA PERMITIDO A LO LARGO DE LOS AÑOS DESCUBRIR VARIOS POSIBLES MECANISMOS PATOGENICOS Y FACTORES DE RIESGO GENETICOS DE LA EA.NUESTO GRUPO HA DEDICADO VARIOS AÑOS AL DESARROLLO DE MODELOS CELULARES BASADOS EN UNA LINEA CELULAR DE NEUROBLASTOMA HUMANO COMO PLATAFORMA PARA EL ESTUDIO DE MECANISMOS DESENCADENANTES DE LA PATOGENESIS, COMO LA INFECCION POR HSV-1 Y EL ESTRES OXIDATIVO. EN ELLA, HEMOS DEMOSTRADO QUE HSV-1 ES CAPAZ DE DESENCADENAR UN PROCESO DEGENERATIVO CON MARCADORES CARACTERISTICOS DE LA EA.EL ANALISIS GENOMICO DE ESTOS MODELOS SEÑALO A LA VIA LISOSOMAL Y EL METABOLISMO DEL COLESTEROL COMO LAS DOS FUNCIONES MAS REGULADAS, CON LOS GENES LAMP2 Y NPC1 ENTRE LOS MAS FUERTEMENTE INDUCIDOS. LOS ESTUDIOS FUNCIONALES DE AMBAS VIAS REVELARON UNA SERIE DE ANOMALIAS DESTACANDO UNA FUERTE REDUCCION DE LA ACTIVIDAD DEGRADATIVA LISOSOMAL Y UN AUMENTO SIGNIFICATIVO EN LOS NIVELES DE COLESTEROL LISOSOMAL EN LAS CELULAS INFECTADAS. ESTAS FUERON LAS BASES DE NUESTRO PROYECTO ACTUAL, EN EL QUE LOS RESULTADOS ESTAN CONFIRMANDO QUE LA DEFICIENCIA DE LAMP2 ATENUA EL FENOTIPO EA INDUCIDO POR EL VIRUS, QUE LAS ALTERACIONES EN LOS NIVELES DE COLESTEROL INFLUYEN EN LA EFICIENCIA DE LA INFECCION EN EL MODELO CELULAR Y QUE ESTOS CAMBIOS PARECEN DETECTARSE EN CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA DE PACIENTES EN ETAPAS INICIALES DE DETERIORO COGNITIVO. ESTOS DATOS APUNTAN A VINCULOS FUNCIONALES ENTRE LA INFECCION POR HSV-1, LA DISFUNCION ENDO LISOSOMAL Y LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL QUE PODRIAN SER POTENCIALES DIANAS TERAPEUTICAS PARA LA EA. EN ESTA LINEA, LA VIA LISOSOMAL Y EL METABOLISMO DEL COLESTEROL SE HAN RELACIONADO ESTRECHAMENTE CON LA EA EN LAS ULTIMAS DECADAS. LAS ALTERACIONES SE EVIDENCIAN EN ETAPAS DE LA ENFERMEDAD QUE PRECEDEN A LOS SINTOMAS CLINICOS.NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL Y DE LA FUNCION LISOSOMAL PODRIA SER UN MECANISMO DE DEFENSA A SITUACIONES RELACIONADAS CON EL ENVEJECIMIENTO, QUE ESTARIA EXACERBADA EN NEURONAS SENSIBILIZADAS POR INFECCIONES CRONICAS O LATENTES. PARA ENSAYARLA, MODELOS CELULARES LO MAS CERCANOS POSIBLE AL ENTORNO DE LAS INFECCIONES PERSISTENTES O LATENTES DEL SISTEMA NERVIOSO, COMO LOS CULTIVOS 3D DE CELULAS NEURALES HUMANAS, PUEDEN CONSTITUIR UNA EXCELENTE PLATAFORMA DE ESTUDIO. SU ESTUDIO PERMITIRIA DILUCIDAR SI LOS MECANISMOS PROPUESTOS ESTAN INVOLUCRADOS EN LA NEURODEGENERACION DE TIPO EA MEDIADA POR EL VIRUS, Y PARA SELECCIONAR LAS POSIBLES DIANAS TERAPEUTICAS EN UN CONTEXTO MAS FISIOLOGICO. ADEMAS, EL ESTUDIO DE BIOMARCADORES DE ESTAS VIAS EN SANGRE PERIFERICA PODRIA PROPORCIONAR MARCADORES NO INVASIVOS DE LA DEMENCIA O DE LA PROGRESION DEL DETERIORO COGNITIVO LEVE A LA DEMENCIA. LZHEIMER\BIOMARKERS\MODELOS CELULARES DE NEURONAS HUMANOS\HERPESVIRUS\VIA LISOSOMAL\COLESTEROL

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