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SAF2013-47246-R

Financiado
PAPEL DEL COLESTEROL EN LA ELIMINACION DE BETA-AMILOIDE (AB) COMO DIANA TERAPEUT...
PAPEL DEL COLESTEROL EN LA ELIMINACION DE BETA-AMILOIDE (AB) COMO DIANA TERAPEUTICA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EL ACUMULO DE AB ES UNA ALTERACION TEMPRANA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), MIENTRAS EN LA EA FAMILIAR EL AUMENTO DE LOS NIVELES DE AB SE DEBE PRINCIPALMENTE A UN INCREMENTO EN LA SINTESIS, ESTUDIOS RECIENTES APUNTAN A DEFECTO... EL ACUMULO DE AB ES UNA ALTERACION TEMPRANA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), MIENTRAS EN LA EA FAMILIAR EL AUMENTO DE LOS NIVELES DE AB SE DEBE PRINCIPALMENTE A UN INCREMENTO EN LA SINTESIS, ESTUDIOS RECIENTES APUNTAN A DEFECTOS EN LA ELIMINACION COMO POSIBLES DESENCADENANTES DE LA EA ESPORADICA DE DESARROLLO TARDIO, QUE CONSTITUYE LA INMENSA MAYORIA DE LOS CASOS EN HUMANOS, DIFERENTES PROCESOS OPERARIAN EN PARALELO PARA ELIMINAR EL AB; NO OBSTANTE, LOS FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA INACTIVACION DE LOS MISMOS SE ENCUENTRAN EN GRAN MEDIDA POR DEFINIR, LAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE UN INCREMENTO DE COLESTEROL ADEMAS DE ESTIMULAR LA AMILODOGENESIS PODRIA REGULAR LA ELIMINACION DE AB, DE HECHO, DIFERENTES MOLECULAS DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL SE HAN RELACIONADO CON LA ELIMINACION DE AB, ENTRE ELLAS LA APOLIPOPROTEINA E CUYA HABILIDAD PARA FACILITAR LA DEGRADACION DE AB DEPENDE DE SU ESTADO DE LIPIDACION, ADEMAS EN MODELOS DE NIEMANN PICK SE HA VISTO QUE UN ENRIQUECIMIENTO DEL COLESTEROL LISOSOMAL AFECTA LOS PROCESOS DE AUTOFAGIA, POR OTRO LADO, ESTUDIOS DE NUESTRO LABORATORIO MUESTRAN COMO EL AUMENTO DE COLESTEROL ACELERA LA APARICION DE CARACTERISTICAS PATOLOGICAS ASOCIADAS A LA EA, A TRAVES DE DISMINUIR EL GSH MITOCONDRIAL (MGSH) Y CON ELLO PROMOVER LA GENERACION DE ROS POR AB, CABE DESTACAR QUE TRABAJOS RECIENTES DESCRIBEN LA INACTIVACION POR DAÑO OXIDATIVO DE LAS PRINCIPALES ENZIMAS DEGRADADORAS DE AB ASI COMO DEFICIENCIAS EN LA CAPACIDAD FAGOCITARIA DE LA MICROGLIA COMO RESULTADO DE UN INCREMENTO DE ROS, BASANDONOS EN ESTOS TRABAJOS NUESTRA HIPOTESIS PREDICE QUE EL COLESTEROL A TRAVES DE IMPACTAR ADVERSAMENTE SOBRE DIFERENTES COMPONENTES DE LOS SISTEMAS DE DEGRADACION CELULAR CONTRIBUIRIA AL ACUMULO DE AB, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON:OBJETIVO #1, IMPACTO DEL INCREMENTO DE COLESTEROL EN LA DISFUNCION ENDOLISOSOMAL Y LA AUTOFAGIA, EN PRIMER LUGAR DETERMINAREMOS CAMBIOS EN EL TAMAÑO Y CONTENIDO DE COLESTEROL DEL SISTEMA ENDO-LISOSOMAL, EVALUAREMOS IREGULARIDADES EN DIFERENTES MARCADORES DE FUNCION E INTEGRIDAD LISOSOMAL, EN PARALELO, ABORDAREMOS EL EFECTO DE UN INCREMENTO DEL COLESTEROL SOBRE LA CAPACIDAD FUSIOGENICA LISOSOMAL Y EL FLUJO AUTOFAGICO, DETERMINAREMOS EL IMPACTO DE ESTAS ALTERACIONES SOBRE LA ELIMINACION DE AB, ANALIZANDO PRESENCIA DE AB EN AUTOLISOSOMAS, TAMAÑO/NUMERO DE PLACAS AMILOIDES ASI COMO EL EFECTO DE REVERSION DE UNA TERAPIA CON AGENTES REDUCTORES DEL COLESTEROL +/- INHIBIDORES LISOSOMALES, OBJETIVO #2, EFECTO DEL CHOLESTEROL SOBRE LA DEGRADACION PROTEOLITICA DEL AB Y FAGOCITOSIS MICROGLIAL, ANALIZAREMOS CAMBIOS EN LOS NIVELES Y ACTIVIDAD DE LAS DOS PRINCIPALES ENZIMAS DEGRADADORAS DE AB (NEPRILISINA Y ENZIMA DEGRADADORA DE INSULINA), INTENTAREMOS CORRELACIONAR ESTOS CAMBIOS EN SUERO Y LIQUIDO CEREBROESPINAL CON LOS NIVELES DE 24-HIDROXICOLESTEROL Y AB, ESTUDIAREMOS CAMBIOS EN LA PRESENCIA DE ESTOS ENZIMAS EN AREAS DE MEMBRANA RESISTENTES A DETERGENTES, ASI COMO MODIFICACIONES OXIDATIVAS QUE AFECTEN SU FUNCION, COMPROBAREMOS SI EL MGSH PARTICIPA EN LA REGULACION DE SU EXPRESION Y ACTIVIDAD Y COMO AFECTA ESTO A LOS NIVELES DE AB, POR OTRA PARTE, ANALIZAREMOS EL EFECTO DE UN INCREMENTO DE COLESTEROL Y LA CONSIGUIENTE DISMINUCION DEL MGSH SOBRE LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA NLRP3 Y LA CAPACIDAD FAGOCITARIA DE LA MICROGLIA,ESTOS ESTUDIOS INCREMENTARAN LOS CONOCIMIENTOS SOBRE LOS MECANISMOS DE ELIMINACION DE AB, OFRECIENDO NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS Y/O LA MEJORA DE LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EXISTENTES COLESTEROL\ GSH MITOCONDRIAL\ ESTRÉS OXIDATIVO\ ELIMINACIÓN DE BETA-AMILOIDE\ LISOSOMAS\ AUTOFAGIA\ NEPRILISINA (NEP)\ ENZIMA DEGRADADORA DE INSULINA (IDE)\ INFLAMASOMA\ FAGOCITOSIS MICROGLIAL ver más
01/01/2013
CSIC
145K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 145K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M