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PID2021-123140NB-I00

Financiado

DISFUNCION DEL SEGMENTO INICIAL DEL AXON Y NEURODEGENERACION TEMPRANA: MECANISMO...

DISFUNCION DEL SEGMENTO INICIAL DEL AXON Y NEURODEGENERACION TEMPRANA: MECANISMOS GLIALES Y NEURONALES EN UN MODELO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) SE CARACTERIZA POR EL DETERIORO CONTINUO DE LAS FUNCIONES NERVIOSAS SUPERIORES DEBIDO A LA NEURODEGENERACION PROGRESIVA E IRREVERSIBLE. LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA EA NO SE COMPRENDEN COMP... ver más

01/01/2021

CSIC

163K€

Presupuesto del proyecto: 163K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 163K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) SE CARACTERIZA POR EL DETERIORO CONTINUO DE LAS FUNCIONES NERVIOSAS SUPERIORES DEBIDO A LA NEURODEGENERACION PROGRESIVA E IRREVERSIBLE. LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA EA NO SE COMPRENDEN COMPLETAMENTE, PERO LA EVIDENCIA PATOLOGICA Y BIOQUIMICA SUGIERE QUE LA ACUMULACION PROGRESIVA DE Aβ JUEGA UN PAPEL CENTRAL, JUNTO CON UNA HIPERFOSFORILACION ANOMALA DE TAU EN LAS NEURONAS. LOS ESTUDIOS GENOMICOS (GWAS) HAN DETECTADO LOCI ESPECIFICOS Y NUEVOS GENES DE RIESGO DE EA RELACIONADOS NO SOLO CON LAS FUNCIONES NEURONALES, SINO TAMBIEN CON LAS FUNCIONES DE LAS CELULAS GLIALES. SIN EMBARGO, APENAS COMPRENDEMOS LOS MECANISMOS CELULARES DESREGULADOS INICIALES QUE CONTRIBUYEN A LA DISFUNCION NEURONAL. EXISTE CRECIENTE EVIDENCIA QUE SUGIERE QUE LA PERDIDA DE FUNCION NEURONAL Y EL DESEQUILIBRIO EXCITADOR / INHIBITORIO PUEDEN SER LA BASE DE LA NEURODEGENERACION PROGRESIVA. EN ESTE CONTEXTO, EL SEGMENTO INICIAL DEL AXON (AIS), LUGAR DE GENERACION DEL POTENCIAL DE ACCION Y RESPONSABLE DEL MANTENIMIENTO DE LA POLARIDAD NEURONAL, CONTRIBUYE POTENCIALMENTE A LA APARICION DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. DE HECHO, PACIENTES CON EA MUESTRAN ALTOS NIVELES DE ANTICUERPOS CONTRA UNA PROTEINA ESENCIAL DEL AIS, ANKYRING (ANK3), Y POLIMORFISMOS EN ANK3 ESTAN ASOCIADOS CON TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS, COMO LA EA. DE HECHO, LOS CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE, ALTAMENTE CONCENTRADOS EN EL AIS, DISMINUYEN EN RATONES APP / PS1 ANTES DE QUE LAS PLACAS AMILOIDES SEAN DETECTABLES.NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES HAN IDENTIFICADO UN COMPONENTE NEURONAL Y OTRO GLIAL QUE INFLUYEN EN LAS CARACTERISTICAS DEL AIS EN RATONES APP/PS1. TAMBIEN HEMOS IDENTIFICADO ESTAS ALTERACIONES EN RATONES APP/PS1 DE 1 MES, ASI COMO UN PAPEL POR DEFINIR DE LAS CELULAS GLIALES. NUESTRO PROYECTO SE CENTRA EN LA IDENTIFICACION DE MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES QUE ESTAN DESREGULADOS EN EL DESARROLLO POSNATAL TEMPRANO Y PUEDEN CONTRIBUIR AL INICIO O PROGRESION DE LA EA. ANALIZAREMOS: 1) EL MOMENTO POSTNATAL APROXIMADO EN EL QUE LAS ALTERACIONES DEL AIS SE OBSERVAN POR PRIMERA VEZ EN SECCIONES CEREBRALES DE RATONES APP/PS1, 2) LOS CAMBIOS GENOMICOS Y PROTEOMICOS EN LOS DIFERENTES TIPOS DE CELULAS GLIALES (ASTROCITOS, MICROGLIA, OLIGODENDROCITOS) Y EL PAPEL QUE PUEDEN DESEMPEÑAR EN LAS ALTERACIONES DEL AIS EN UN MODELO DE COCULTIVO GLIA-NEURONA, 3) LA RECUPERACION POTENCIAL O LA AUSENCIA DE ALTERACIONES DEL AIS EN RATONES APP/PS1 TRATADOS CON ACTIVADORES O INHIBIDORES FARMACOLOGICOS INFERIDOS DE NUESTROS RESULTADOS.PARA LLEVAR A CABO ESTOS OBJETIVOS COMBINAREMOS UN SISTEMA DE CO-CULTIVO NEURONA-GLIA, CULTIVOS DE CADA TIPO CELULAR DE FORMA INDEPENDIENTE Y ANALISIS DE SECCIONES CEREBRALES. EN ESTOS MODELOS REALIZAREMOS ANALISIS GENOMICO Y PROTEOMICO, ANALISIS ELECTROFISIOLOGICO Y ANALISIS DE INMUNOFLUORESCENCIA PARA CUANTIFICAR CAMBIOS EN CADA TIPO CELULAR Y ALTERACIONES OBSERVADAS EN EL AIS COMPARANDO RATONES WT Y APP/PS1.COMPRENDER EL PAPEL POTENCIAL DE LA DISFUNCION AIS EN EL INICIO DE LA NEURODEGENERACION PUEDE CONTRIBUIR A ENCONTRAR ESTRATEGIAS QUE PROTEJAN LA FUNCION NEURONAL Y PREVENGAN O RALENTICEN LA NEURODEGENERACION PROGRESIVA. ADEMAS, IDENTIFICAR LOS MECANISMOS REGULADORES DEL AIS PUEDE AYUDAR A COMPRENDER EL PAPEL DEL AIS EN ALGUNOS TRASTORNOS MENTALES, YA QUE LA PERDIDA DE LA INTEGRIDAD O CAMBIOS FUNCIONALES DEL AIS TAMBIEN SE ENCUENTRAN EN TRAUMATISMOS CEREBRALES Y SE CREE QUE ESTAN RELACIONADOS CON LOS TRASTORNOS MENTALES. LZHEIMER\ACTINA\MICROTUBULOS\CITOESQUELETO\CANALES IONICOS DEPENDIENTES DE VOLTAJE\SEGMENTO INICIAL DEL AXON\EXCITABILIDAD NEURONAL

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