Innovating Works

PID2021-125986OB-I00

Financiado
IMPLICACION DE LA GLIA EN TAUPATIA: NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS
EXISTE UNA NECESIDAD URGENTE DE ENCONTRAR TERAPIAS EFECTIVAS PARA LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS (ENDS), ESPECIALMENTE PARA LA MAS PREVALENTE, LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA). LAS ENDS COMUNMENTE CONOCIDAS COMO TAUPATIAS, QUE... EXISTE UNA NECESIDAD URGENTE DE ENCONTRAR TERAPIAS EFECTIVAS PARA LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS (ENDS), ESPECIALMENTE PARA LA MAS PREVALENTE, LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA). LAS ENDS COMUNMENTE CONOCIDAS COMO TAUPATIAS, QUE INCLUYEN LA EA, SON ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR LA PRESENCIA DE OVILLOS NEUROFIBRILARES INTRACELULARES COMPUESTOS POR LA PROTEINA TAU HIPERFOSFORILADA. LA MAYORIA DE LOS FARMACOS DISPONIBLES EN CLINICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA EA SON SINTOMATICOS Y SE CENTRAN FUNDAMENTALMENTE EN LAS NEURONAS. DENTRO DEL CAMPO DE LAS ENDS, LAS CELULAS NO NEURONALES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) ESTAN GANANDO ESPECIAL ATENCION COMO CONTRIBUYENTES A SU PATOGENIA Y DESARROLLO. EXISTEN EVIDENCIAS GENETICAS Y FUNCIONALES QUE INDICAN CLARAMENTE UN PAPEL ACTIVO DEL SISTEMA IMMUNE CENTRAL EN LA PATOGENESIS Y PROGRESION DE LA EA. A ESTE RESPECTO, SE ENCUENTRAN MULTIPLES VARIANTES DE RIESGO DE EA DE APARICION TARDIA EN PROTEINAS QUE SE EXPRESAN PREDOMINANTEMENTE EN LA MICROGLIA, LAS CELULAS INMUNES DEL SNC, ASOCIANDO ESTE TIPO CELULAR CON LA APARICION Y DESARROLLO DE EA. ADEMAS, LA MICROGLIA, AL LIBERAR C1Q, IL-1α Y TNF PUEDE ACTIVAR A LOS ASTROCITOS, PROMOVIENDO UN FENOTIPO DENOMINADO ASTROCITOS NEUROTOXICOS A1 QUE ESTAN RELACIONADOS CON LA NEURODEGENERACION. EN ESTE PROYECTO NOS PROPONEMOS CARACTERIZAR LA INTERRELACION MICROGLIA-ASTROCITO EN EL CONTEXTO DE LA TAUPATIA Y SU IMPACTO EN LA TOXICIDAD MEDIADA POR TAU PARA DEFINIR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. PARA ELLO, UTILIZAREMOS UN MODELO DE TAUPATIA HUMANIZADA EN RATONES INYECTANDO PARTICULAS DE ADENOVIRUS ASOCIADOS (AVV) QUE CONTIENEN LA MUTACION DE TAU HUMANA P301L (AAV-HTAU) BAJO EL CONTROL DEL PROMOTOR DE SINAPSINA-1, ESPECIFICO DE NEURONA. PRIMERO, CARACTERIZAREMOS EL CURSO TEMPORAL DE EVENTOS PATOLOGICOS DESPUES DE LA INDUCCION DE TAUPATIA EN TERMINOS DE ACTIVACION DE MICROGLIA, ASTROCITOS, COMPLEMENTO, TAUPATOLOGIA, MARCADORES SINAPTICOS Y DETERIORO COGNITIVO. EN SEGUNDO LUGAR, PARA DEFINIR LA INTERACCION MICROGLIA-ASTROCITO EN LA TAUPATIA, DEPLECCIONAREMOS LA MICROGLIA EN DIFERENTES PUNTOS TEMPORALES DE LA PROGRESION DE LA TAUPATIA, MEDIANTE EL USO DEL ANTAGONISTA DE CSF1R, PLX5622. EN TERCER LUGAR, EVALUAREMOS DOS ESTRATEGIAS DE REPOBLACION MICROGLIAL FORZADA PARA MEJORAR EL "RESSETING" DE LA MICROGLIA EN EL CEREBRO: UNA CONSISTIRA EN LA REPOBLACION (DESPUES DE RETIRAR PLX5622) CON UN INDUCTOR NRF2 PARA PROPORCIONAR UN ENTORNO ANTIOXIDANTE Y ANTIINFLAMATORIO MAS FAVORABLE DURANTE LA REPOBLACION Y, EL OTRO CONSISTIRA EN REALIZAR LA REPOBLACION MEDIANTE TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA UTILIZANDO CELULAS TIPO MICROGLIA DIFERENCIADAS DE MONOCITOS. FINALMENTE, UTILIZANDO ENFOQUES IN SILICO Y UN CRIBADO ALTAMENTE ORIENTADO, BUSCAREMOS MOLECULAS PEQUEÑAS AGONISTAS GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 RECEPTOR (GLP-1R) PARA INHIBIR LA CONVERSION DE ASTROCITOS A1 POR MICROGLIA PARA PROPORCIONAR UNA PRUEBA DE CONCEPTO EN UN MODELO DE TAUPATIA IN VIVO. ESTE PROYECTO DE INVESTIGACION SE INTEGRA DENTRO DE LA PRIORIDAD TEMATICA DE "SALUD". LOS RESULTADOS OBTENIDOS CONTRIBUIRAN A COMPRENDER COMO LAS CELULAS GLIALES PARTICIPAN EN LA TAUPATIA Y ENCONTRAR DIANAS INNOVADORAS PARA DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS MODIFICADORES PARA ESTAS ENFERMEDADES, QUE PUEDAN EXTENDERSE A OTRAS END, CON LA INTENCION DE MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA DE NUESTRA POBLACION ENVEJECIDA Y REDUCIR LA CARGA SOBRE NUESTRO SISTEMA DE SALUD. ICROGLIA\INTELIGENCIA ARTIFICIAL\NEUROINFLAMACION\NEURODEGENERACION\ASTROCITO\TAUPATIA ver más
01/01/2021
UAM
175K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 175K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3183