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SAF2016-76678-C2-1-R

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DETERMINANTES MOLECULARES DE LOS DOMINIOS PRIONOIDES DE AMILOIDES FUNCIONALES VE...
DETERMINANTES MOLECULARES DE LOS DOMINIOS PRIONOIDES DE AMILOIDES FUNCIONALES VERSUS PATOLOGICOS: HACIA EL DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES CON APLICACIONES TERAPEUTICAS REGIONES PRIONOIDES, PRESENTES EN MUCHAS PROTEINAS, ADOPTAN UN AMPLIO ABANICO DE CONFORMACIONES,DESDE ESTADOS DESORDENADOS HASTA ESTRUCTURAS AMILOIDES, CLAVES PARA MUCHOS PROCESOS FISIOLOGICOS (COMO LA CONSOLIDACION DE LA MEMORIA)... REGIONES PRIONOIDES, PRESENTES EN MUCHAS PROTEINAS, ADOPTAN UN AMPLIO ABANICO DE CONFORMACIONES,DESDE ESTADOS DESORDENADOS HASTA ESTRUCTURAS AMILOIDES, CLAVES PARA MUCHOS PROCESOS FISIOLOGICOS (COMO LA CONSOLIDACION DE LA MEMORIA) Y PATOLOGICOS (COMO LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, DE GRAN IMPACTO SOCIO-ECONOMICO). EN LA PROTEINA CPEB, TANTO NUESTRO GRUPO COMO OTROS INVESTIGADORES, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA TRANSICION DE CONFORMACIONES DESORDENADAS A AMILOIDE EN ESTAS REGIONES ESTA FINAMENTE REGULADA Y DESENCADENA EVENTOS QUE CONDUCEN A ALTERACIONES PERMANENTES EN LA SINAPSIS Y A LA CONSOLIDACION DE LA MEMORIA. LA PROTEINA TDP-43 CONTIENE TAMBIEN UNA REGION DE BAJA COMPLEJIDAD RESPONSABLE DE LAS INTERACCIONES PROTEINA/PROTEINA IMPLICADAS EN EL PROCESAMIENTO, REGULACION Y TRANSPORTE DE ARNM. ADEMAS, DICHA PROTEINA PUEDE AGREGAR FORMANDO ESTRUCTURAS TOXICAS TIPO AMILOIDE IMPLICADAS EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA. LOS PRINCIPALES OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON EL ESTUDIO DE LA MECANOESTABILIDAD, CONFORMACION Y DINAMICA DE LAS REGIONES DE BAJA COMPLEJIDAD DE ESTAS PROTEINAS MEDIANTE UNA APROXIMACION MULTI-DISCIPLINAR BASADA PRINCIPALMENTE EN LAS ESPECTROSCOPIAS DE FUERZA ATOMICA EN MOLECULA INDIVIDUAL (SMFS) Y DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN). EN PARTICULAR, ESTUDIAREMOS MEDIANTE SMFS: 1) EL POLIMORFISMO CONFORMACIONAL Y LA MECANOESTABILIDAD DE CPEBS DE MAMIFEROS, TANTO LA FORMA SILVESTRE COMO MUTANTES, 2) LA AMILOIDOGENESIS DE CPEB EN TIEMPO REAL Y 3) LOS POSIBLES EFECTOS DE INHIBIDORES, CHAPERONAS Y AMILOIDES PATOLOGICOS SOBRE DICHO PROCESO. CON EL FIN DE VERIFICAR Y REALIZAR UN ANALISIS COMPARATIVO ADICIONAL, TAMBIEN APLICAREMOS LA SMFS Y LA RMN PARA CARACTERIZAR LA AMILINA (EL AMILOIDE PATOLOGICO IMPLICADO EN LA DIABETES TIPO II) Y MODELAREMOS EL DESPLEGAMIENTO MECANICO DE CPEB POR METODOS COMPUTACIONALES (TANTO EN LA GEOMETRIA DE ESTIRAMIENTO DEL AFM COMO EN LA DEL PROTEASOMA). UTILIZAREMOS LA RMN DE 3D HETERONUCLEAR PARA CARACTERIZAR TANTO UNA SERIE DE SEGMENTOS PARCIALMENTE SOLAPANTES DE UNOS 100 RESIDUOS CADA UNO, DE LA REGION DE BAJA COMPLEJIDAD (RDC), COMO EL POLIPEPTIDO LARGO CORRESPONDIENTE A LA RDC COMPLETA, QUE CONTIENE MAS DE 400 RESIDUOS. DE ESTA MANERA, DETERMINAREMOS LA CONFORMACION Y DINAMICA DE LOS DOMINIOS PRIONOIDE Y REGULADOR, Y DE REGIONES CUYA FUNCION SE DESCONOCE TODAVIA.TAMBIEN UTILIZAREMOS LA MISMA APROXIMACION PARA EL ESTUDIO DE LOS DOMINIOS PRIONOIDE Y REGULADOR DE LA CPEB DE DROSOPHILA (ORB2A) Y LA TDP-43 HUMANA. EMPLEAREMOS METODOS AVANZADOS DE RMN, COMO LA TRANSFERENCIA DE SATURACION DE CONFORMEROS INVISIBLES, PARA EXPLORAR LA ESTRUCTURA Y DINAMICA DE CONFORMEROS CLAVE, TRANSITORIOS Y ALTAMENTE TOXICOS. ADEMAS ESTUDIAREMOS EL EFECTO DE LA FOSFORILIZACION, MODULADORES MOLECULARES DE PEQUEÑO TAMAÑO (ORCEINA, EGCG, ANFOTERICINA B) EL INHIBIDOR PEPTIDICO QBP1 Y AMILOIDES PATOLOGICOS SOBRE LA CONFORMACION DEL DOMINIO PRIONOIDE DE CPEB. MEDIANTE LA ELUCIDACION DE LAS INTERACCIONES CLAVE ENTRE LOS DOMINIOS PRIONOIDE Y REGULADOR, SE OBTENDRA LA INFORMACION NECESARIA PARA EL DISEÑO RACIONAL DE INHIBIDORES ESPECIFICOS DE CPEB Y TDP-43. SIMULTANEAMENTE, RASTREAREMOS UNA QUIMIOTECA DE MIL FARMACOS APROBADOS PARA HUMANOS POR LA FDA CON EL FIN DE IDENTIFICAR NUEVOS MODULADORES DE LA AMILOIDOGENESIS DE CPEB Y TDP-43.FINALMENTE, PLANEAMOS TAMBIEN PROBAR LOS EFECTOS DE DICHOS INHIDIDORES MEDIANTE LA GENERACION DE UN RATON TRANSGENICO Y EL TESTADO EN UN MODELO DE RATON PARA EL SINDROME DE ESTRES POSTRAUMATICO. ONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA\REGULACIÓN E INHIBICIÓN DE AMILOIDES\ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA\TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO ver más
01/01/2016
CSIC
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M