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BIO2013-40697-R

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DETERMINANTES ESTRUCTURALES Y TERMODINAMICOS DE LA CITOTOXICIDAD DE LOS OLIGOMER...

DETERMINANTES ESTRUCTURALES Y TERMODINAMICOS DE LA CITOTOXICIDAD DE LOS OLIGOMEROS DE BETA-AMILOIDE. IMPLICACIONES EN EL ALZHEIMER LA AGREGACION AMILOIDE ES SEÑA DE IDENTIDAD DE NEUROPATOLOGIAS Y OTRAS ENFERMEDADES CON TREMENDO IMPACTO, ENTRE LAS DESTACA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), CADA VEZ ES MAS EVIDENTE QUE LA MUERTE NEURONAL ASOCIADA A LA EA ES INDUC... ver más

01/01/2013

UGR

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 5509

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 5509

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto LA AGREGACION AMILOIDE ES SEÑA DE IDENTIDAD DE NEUROPATOLOGIAS Y OTRAS ENFERMEDADES CON TREMENDO IMPACTO, ENTRE LAS DESTACA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), CADA VEZ ES MAS EVIDENTE QUE LA MUERTE NEURONAL ASOCIADA A LA EA ES INDUCIDA PRINCIPALMENTE POR OLIGOMEROS DEL PEPTIDO BETA-AMILOIDE (AB), SIN EMBARGO, AUN SE SABE POCO SOBRE EL MECANISMO DE FORMACION DE ESTOS OLIGOMEROS, SUS PROPIEDADES ESTRUCTURALES Y TERMODINAMICAS, Y SOBRE COMO INDUCEN LOS MECANISMOS BIOLOGICOS DE SU TOXICIDAD, ESTA INFORMACION ES CRUCIAL PARA EL DESARROLLO DE FUTUROS FARMACOS O TERAPIAS EFICACES CONTRA LA EA,ESTE PROYECTO SE BASA EN LOS RESULTADOS DE UN PROYECTO ANTERIOR (BIO2009-07317), EN EL CUAL SE HA DESARROLLADO UNA METODOLOGIA CINETICA PARA EL ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS ETAPAS TEMPRANAS DE AGREGACION AMILOIDE, UTILIZANDO UN DOMINIO SH3 COMO SISTEMA MODELO, POR PRIMERA VEZ, HEMOS OBTENIDO PROPIEDADES TERMODINAMICAS Y ESTRUCTURALES SOBRE LAS ESPECIES MONOMERICAS Y OLIGOMERICAS QUE PRECEDEN A LOS NUCLEOS DE AGREGACION AMILOIDE,DURANTE LAS FASES FINALES DEL PROYECTO ANTERIOR HEMOS EXTENDIDO ESTA METODOLOGIA AL ANALISIS DE LA AGREGACION DE AB, LOS RESULTADOS PRELIMINARES ESTAN EN MUY BUEN ACUERDO CON LAS PREDICCIONES DE NUESTRO MODELO CINETICO, HEMOS ENCONTRADO CONDICIONES EN LAS QUE LA FORMACION TEMPRANA DE OLIGOMEROS DE AB40 Y AB42 A PARTIR DE LOS MONOMEROS OCURRE RAPIDAMENTE Y SIN FASE DE LATENCIA; LOS OLIGOMEROS PARECEN TENER ESTRUCTURA AMILOIDE, SON DE TAMAÑO HETEROGENEO Y EVOLUCIONAN LENTAMENTE FORMANDO AGREGADOS PROTOFIBRILLARES MAYORES Y FIBRILLAS AMILOIDES,SOBRE LA BASE DE ESTOS RESULTADOS, ESTE PROYECTO ESTA DIRIGIDO A EXPLORAR MAS A FONDO EL MECANISMO DE LA OLIGOMERIZACION DE Aβ UTILIZANDO NUESTRA METODOLOGIA CON EL FIN DE INVESTIGAR LAS PROPIEDADES MOLECULARES Y FISICO-QUIMICAS DE ESTAS ESPECIES OLIGOMERICAS Y COMO EJERCEN SUS EFECTOS TOXICOS EN LAS CELULAS, MAS ESPECIFICAMENTE, LOS OBJETIVOS PRINCIPALES SON: I) ANALIZAR CUANTITATIVAMENTE LAS DIFERENCIAS CINETICAS Y TERMODINAMICAS ENTRE LA OLIGOMERIZACION DE AB40 Y AB42, ASI COMO OTRAS VARIANTES, MEZCLAS Y MUTANTES, BAJO DIVERSAS CONDICIONES EXPERIMENTALES; II) CARACTERIZAR LA DISTRIBUCION DE TAMAÑOS, MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y OTRAS PROPIEDADES BIOFISICAS Y TERMODINAMICAS DE LOS OLIGOMEROS DE AB A FIN DE COMPRENDER COMO ESTAS PROPIEDADES SE VEN INFLUIDAS POR EL MECANISMO DE FORMACION; III) INVESTIGAR Y COMPARAR LOS EFECTOS CITOTOXICOS DE DIFERENTES PREPARACIONES BIEN CARACTERIZADAS DE OLIGOMEROS DE AB PARA ESTABLECER UNA CONEXION ENTRE SUS PROPIEDADES BIOFISICAS Y SUS EFECTOS EN LAS CELULAS,PARA LOGRAR ESTOS OBJETIVOS, PLANEAMOS AQUI UN ENFOQUE DE COLABORACION MULTIDISCIPLINAR BASADO EN NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA EN UNA GRAN VARIEDAD DE METODOS BIOFISICOS Y BIOLOGICOS, INCLUYENDO VARIAS ESPECTROSCOPIAS, CALORIMETRIAS, RMN, MICROSCOPIA ELECTRONICA Y DE FUERZA ATOMICA, ETC, COLECTIVAMENTE, LA INFORMACION DERIVADA A PARTIR DE LOS EXPERIMENTOS BIOFISICOS PROPORCIONARA UNA SOLIDA BASE FISICOQUIMICA PARA INTERPRETAR LOS MECANISMOS BIOLOGICOS DE LA CITOTOXICIDAD DE AB, SE EXPLORARAN LA TOXICIDAD INDUCIDA POR OLIGOMEROS, LA VIABILIDAD CELULAR Y LOS MECANISMOS DE LA MUERTE CELULAR EN UNA LINEA CELULAR DE NEUROBLASTOMA HUMANO, TRATANDO DE IDENTIFICAR LAS RUTAS BIOQUIMICAS IMPLICADAS, MEDIANTE LA FUSION DE TODA ESTA VARIEDAD DE INFORMACION ESPERAMOS AMPLIAR EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE LOS OLIGOMEROS DE AB CONTRIBUYEN A LA APARICION Y EL DESARROLLO DE LA EA, ALZHEIMER\ BETA-AMILOIDE\ CITOTOXICIDAD\ OLIGOMERIZACIÓN\ AGREGACIÓN\ ESTRUCTURA\ TERMODINÁMICA\ CINÉTICA\ MECANISMO

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