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SAF2016-76678-C2-2-R

Financiado

DETERMINANTES MOLECULARES DE DOMINIOS PRIONOIDES DE AMILOIDES FUNCIONALES VERSUS...

DETERMINANTES MOLECULARES DE DOMINIOS PRIONOIDES DE AMILOIDES FUNCIONALES VERSUS PATOLOGICOS: HACIA EL DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES CON APLICACIONES TRAPEUTICAS REGIONES PRIONOIDES, PRESENTES EN MUCHAS PROTEINAS, ADOPTAN UN AMPLIO ABANICO DE CONFORMACIONES QUE VAN DESDE ESTADOS DESORDENADOS HASTA AMILOIDES FUNCIONALES, CLAVES PARA MUCHOS PROCESOS FISIOLOGICOS, Y AMILOIDES PATOLOGICOS IMPL... ver más

01/01/2016

CSIC

138K€

Presupuesto del proyecto: 138K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 138K€

Descripción del proyecto REGIONES PRIONOIDES, PRESENTES EN MUCHAS PROTEINAS, ADOPTAN UN AMPLIO ABANICO DE CONFORMACIONES QUE VAN DESDE ESTADOS DESORDENADOS HASTA AMILOIDES FUNCIONALES, CLAVES PARA MUCHOS PROCESOS FISIOLOGICOS, Y AMILOIDES PATOLOGICOS IMPLICADOS EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS DE GRAN IMPACTO SOCIO-ECONOMICO. EN LA PROTEINA CPEB (CYTOPLASMIC POLYADENYLATION ELEMENT BINDING PROTEIN), TANTO NUESTRO GRUPO COMO OTROS INVESTIGADORES, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA TRANSICION DE CONFORMACIONES DESORDENADAS A AMILOIDE EN ESTAS REGIONES ESTA FINAMENTE REGULADA Y ESTA TRANSICION DESENCADENA EVENTOS QUE LLEVAN A ALTERACIONES PERMANENTES EN LA SINAPSIS Y A LA CONSOLIDACION DE LA MEMORIA. LA PROTEINA TDP-43 (43 KD TAR DNA BINDING PROTEIN) CONTIENE TAMBIEN UNA REGION DE BAJA COMPLEJIDAD RESPONSABLE DE LAS INTERACCIONES PROTEINA/PROTEINA IMPLICADA EN EL PROCESAMIENTO, REGULACION Y TRANSPORTE DE ARNM. ADEMAS, DICHA PROTEINA PUEDE AGREGARSE FORMANDO ESTRUCTURAS TOXICAS TIPO AMILOIDE IMPLICADAS EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA. LOS PRINCIPALES OBJETIVOS DE ESTE SUBPROYECTO SON ESTUDIAR LA CONFORMACION Y DINAMICA DE LAS REGIONES DE BAJA COMPLEJIDAD DE ESTAS PROTEINAS EMPLEANDO PRINCIPALMENTE LA RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN) DE ALTO CAMPO. PARA LOGRAR UNA VERIFICACION Y COMPARACION ADICIONAL, TAMBIEN APLICAREMOS LA RMN PARA CARACTERIZAR AMILINA (EL AMILOIDE PATOLOGICO IMPLICADO EN EL DIABETES TIPO II) Y CUANTIFICAREMOS MEDIANTE METODOS COMPUTACIONALES LA CONTRIBUCION DE DIFERENTES TIPOS DE AMINOACIDOS A LA ESTABILIDAD DE AMILOIDE. UTILIZAREMOS LA RMN DE 3D HETERONUCLEAR PARA CARACTERIZAR TANTO UNA SERIE DE SEGMENTOS PARCIALMENTE SOLAPANTES DE UNOS 100 RESIDUOS CADA UNO DE LA REGION DE BAJA COMPLEJIDAD (RBC) COMO EL POLIPEPTIDO LARGO QUE CORRESPONDE A LA RBC COMPLETA, QUE CONTIENE MAS DE 400 RESIDUOS. DE ESTA MANERA, DETERMINAREMOS LA CONFORMACION Y DINAMICA DE LOS DOMINIOS PRIONOIDE Y REGULADOR, Y DE REGIONES CUYA FUNCION AUN NO SE CONOCE. LA MISMA APROXIMACION SERA APLICADA PARA ESTUDIAR LOS DOMINIOS PRIONOIDE Y REGULADOR DE LA CPEB DE DROSOPHILA (LLAMADO ORB2A) Y TDP-43. EMPLEAREMOS METODOS AVANZADOS DE RMN, COMO LA TRANSFERENCIA DE SATURACION DE CONFORMEROS INVISIBLES, PARA EXPLORAR LA ESTRUCTURA Y DINAMICA DE CONFORMEROS CLAVES, TRANSITORIOS Y ALTAMENTE TOXICOS. ADEMAS ESTUDIAREMOS EL EFECTO DE FOSFORILIZACION, MODULADORES MOLECULARES DE PEQUEÑO TAMAÑO (E.G. ORCEIN, EGCG, AMPB) EL INHIBIDOR PEPTIDICO QBP1 Y AMILOIDES PATOLOGICOS SOBRE LA CONFORMACION DEL DOMINIO PRIONOIDE DE CPEB. A TRAVES DE LA ELUCIDACION DE LAS INTERACCIONES CLAVES ENTRE LOS DOMINIOS PRIONOIDE Y REGULADOR, Y CONSIDERANDO LOS DESCUBRIMIENTOS DE SUBPROYECTO 1, OBTENDREMOS LOS CONOCIMIENTOS NECESARIOS PARA DISEÑAR RACIONALMENTE INHIBIDORES ESPECIFICOS DE CPEB Y TDP-43. AL MISMO TIEMPO, CRIBAREMOS UNA QUIMIOTECA DE MIL FARMACOS APROBADOS PARA HUMANOS CON EL FIN DE IDENTIFICAR NUEVOS MODULADORES DEL AMILOIDOGENESIS DE CPEB Y TDP-43. ONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA\REGULACIÓN E INHIBICIÓN DE AMILOIDES\ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICO\TRASTORNO POSTRAUMÁTICO

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