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PID2019-109276RA-I00

Financiado
BASES ESTRUCTURALES DE LA TOXICIDAD DE ENSAMBLADOS TEMPRANOS DE PROTEINAS EN PRO...
BASES ESTRUCTURALES DE LA TOXICIDAD DE ENSAMBLADOS TEMPRANOS DE PROTEINAS EN PROTEINOPATIAS DEGENERATIVAS LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS MAS PROMINENTES SE CARACTERIZAN POR LA PRESENCIA DE DEPOSITOS DE PROTEINAS AMILOIDES EN LAS NEURONAS SENESCENTES, A PESAR DE EXHAUSTIVAS INVESTIGACIONES DURANTE LAS ULTIMAS DECADAS, AUN NO CONOC... LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS MAS PROMINENTES SE CARACTERIZAN POR LA PRESENCIA DE DEPOSITOS DE PROTEINAS AMILOIDES EN LAS NEURONAS SENESCENTES, A PESAR DE EXHAUSTIVAS INVESTIGACIONES DURANTE LAS ULTIMAS DECADAS, AUN NO CONOCEMOS LA CORRELACION ENTRE LA AGREGACION AMILOIDE Y EL PROGRESO DE LAS ENFERMEDADES, DE HECHO, EXISTEN EVIDENCIAS RECIENTES QUE INDICAN QUE LAS ESPECIES MONOMERICAS O LOS OLIGOMEROS TEMPRANOS, MAS QUE LOS DEPOSITOS AMILOIDES, SON LAS ESPECIES RESPONSABLES DE LA MALA FUNCION DE LAS PROTEINAS Y LA MUERTE CELULAR EN LA ENFERMEDAD, SORPRENDENTEMENTE, VARIOS MOTIVOS DE PROTEINA QUE FORMAN EL NUCLEO DE LAS FIBRAS AMILOIDES ADOPTANDO UNA CONFORMACION DE HEBRA BETA, POR EL CONTRARIO ADOPTAN UNA CONFORMACION ALFA-HELICE EN SOLUCION, DE HECHO, ESTAS CONFORMACIONES HELICOIDALES SON RELEVANTES PARA PROCESOS FISIOLOGICOS DE SEPARACION DE FASES, EN ESTE PROYECTO PROPONGO QUE, COMO MECANISMO DE TOXICIDAD, DETERMINADAS MUTACIONES EN TDP-43 Y PHOX2B IMPLICADAS EN ENFERMEDAD (CONCRETAMENTE, EN ELA Y CCHS, RESPECTIVAMENTE) AFECTAN A LA ESTABILIDAD Y LA DINAMICA DE ESAS HELICES, ALTERANDO LOS PROCESOS DE SEPARACION DE FASES, ESTAS HELICES MAS ESTABLES PROVOCARIAN QUE LAS PROTEINAS SE MANTUVIERAN EXCESIVAMENTE DENTRO DE LOS CONDENSADOS, LO QUE FAVORECERIA LAS CONVERSIONES ESTRUCTURALES PATOGENICAS (PRESUMIBLEMENTE DE HELICES ALFA HIDROFOBICAS A HEBRAS BETA) DENTRO DE ESTE ENTORNO ALTAMENTE CONCENTRADO, PRETENDO ESTUDIAR POR ESPECTROSCOPIA DE RMN AVANZADA ESTOS CAMBIOS ESTRUCTURALES PATOGENICOS EN TDP-43 Y PHOX2B EN DISTINTOS ESTADOS CONDENSADOS, SE ESTUDIARA EL EFECTO DE VARIOS MODULADORES DE LA TOXICIDAD AMILOIDE EN LAS TRANSICIONES ESTRUCTURALES PATOGENICAS, EN PARTICULAR, NOS CENTRAREMOS EN EL EFECTO DE LAS CHAPERONAS MOLECULARES Y LAS CO-CHAPERONAS PARA COMPROBAR SI, PRECISAMENTE, DETERMINADAS CO-CHAPERONAS PROMUEVEN CAMBIOS CONFORMACIONALES PRO-TOXICOS EN LOS CLIENTES, ESTA OBSERVACION VALIDARIA LA HIPOTESIS QUE RECIENTEMENTE HE POSTULADO A LA LUZ DE MIS CONCLUSIONES SOBRE EL PAPEL DEL COMPLEJO TERNARIO HSP90/FKBP51/TAU PROMOVIENDO EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (OROZ ET AL, NAT, COMMUN, 2018), APLICAREMOS METODOS DE RMN DE ULTIMA GENERACION PARA CARACTERIZAR LA ESTRUCTURA Y EL MECANISMO DE INTERACCION DEL COMPLEJO PRO-TOXICO, LO CUAL NOS PERMITIRA POR FIN DESCUBRIR LOS MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LAS PROTEINOPATIAS, EMPLEANDO LA REVOLUCIONARIA TECNICA CRISPR-CAS DE EDICION GENICA, SOBRE-ACTIVAREMOS LAS CO-CHAPERONAS PRO-TOXICAS EN CELULAS OBTENIDAS DE PACIENTES DE ELA (HOSPITAL 12 DE OCTUBRE DE MADRID), LA DISFUNCION DE TDP-43, SU CONDENSACION Y AGREGACION SE CORRELACIONARAN CON LA VIABILIDAD CELULAR TRAS LA SOBRE-EXPRESION DE LAS CO-CHAPERONAS, ESTOS EXPERIMENTOS NOS PROPORCIONARAN UNA VALIDACION CELULAR DEL PAPEL PRO-TOXICO CRITICO DE DETERMINADAS CO-CHAPERONAS EN PROTEINOPATIAS DEGENERATIVAS, INVITANDO AL ESTUDIO DE SU PAPEL EN OTRAS ENFERMEDADES, NOS CENTRAREMOS PARTICULARMENTE EN LAS BASES ESTRUCTURALES QUE DETERMINAN EL RECONOCIMIENTO DE CLIENTES POR PARTE DE LAS CHAPERONAS MOLECULARES, LAS CUALES DICTAN EL CORRECTO PROCESADO DEL CLIENTE O SU CONDENSACION PATOLOGICA, LA APLICABILIDAD DE ESTE PROYECTO MULTIDISCIPLINAR ES CONSIDERABLE Y ME PERMITIRA ESTABLECER MI GRUPO INDEPENDIENTE DURANTE MI CONTRATO RAMON Y CAJAL, YA QUE SU OBJETIVO FINAL ES LA BUSQUEDA DE BIOMARCADORES TEMPRANOS Y NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA ENFERMEDADES HUMANAS INCURABLES, EL PROYECTO ENCAJA PERFECTAMENTE EN EL RETO #1, PROTEINOPATIAS\AMILOIDE\SEPARACION DE FASES\CO-CHAPERONAS PRO-TOXICAS\ELA\CCHS\RMN\CRISPR-CAS\TDP-43\PHOX2B ver más
01/01/2019
CSIC
157K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 157K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M