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BFU2013-48365-P

Financiado

DETERMINACION ESTRUCTURAL DE LA ARQUITECTURA DE CAD, UNA DIANA ANTI-TUMORAL QUE...

DETERMINACION ESTRUCTURAL DE LA ARQUITECTURA DE CAD, UNA DIANA ANTI-TUMORAL QUE CONTROLA LA BIOSINTESIS DE PIRIMIDINAS LOS NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINA SON COMPONENTES ESENCIALES DE LA SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Y DE LA REPARACION DEL DNA, EN CELULAS EN PROLIFERACION, Y EN PARTICULAR EN TUMORES, LA ACTIVACION DE LA SINTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS E... ver más

01/01/2013

FUNDACION SECTOR P...

115K€

Presupuesto del proyecto: 115K€

Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 18M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01

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Participantes

FUNDACION SECTOR PUBLICO EST...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...

TRL 4-5 | 18M€

Presupuesto del proyecto 115K€

Descripción del proyecto LOS NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINA SON COMPONENTES ESENCIALES DE LA SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Y DE LA REPARACION DEL DNA, EN CELULAS EN PROLIFERACION, Y EN PARTICULAR EN TUMORES, LA ACTIVACION DE LA SINTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS ES ESENCIAL PARA CUBRIR LA ALTA DEMANDA DE NUCLEOTIDOS NECESARIA DURANTE LA REPLICACION, EN ANIMALES, LAS TRES PRIMERAS REACCIONES DE LA RUTA SON CATALIZADAS POR CAD, UNA PROTEINA MULTIFUNCIONAL DE 243 KDA QUE COMBINA LAS ACTIVIDADES CARBAMIL FOSFATO SINTETASA DEPENDIENTE DE GLUTAMINA (GLN-CPSASE), ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCASE) Y DIHIDROOROTASA (DHOASE), CAD ES TAMBIEN EL SITIO DE CONTROL ALOSTERICO DE LA RUTA Y SU ACTIVIDAD ESTA MODULADA POR FOSFORILACION A TRAVES DE VARIAS CASCADAS DE SEÑALIZACION, ESTOS MECANISMOS DE REGULACION SE ROMPEN EN LAS CELULAS CANCERIGENAS, RESULTANDO EN UNA ACTIVACION CONTINUA DE CAD QUE PERMITE LA REPLICACION RAPIDA DE LOS TUMORES, LA COMPRENSION DE CAD ABRIRIA NUEVAS POSIBILIDADES PARA SU UTILIZACION COMO UNA DIANA ANTI-TUMORAL Y PARA EL DISEÑO DE NUEVOS TRATAMIENTOS TERAPEUTICOS, SIN EMBARGO, NO EXISTE INFORMACION DETALLADA SOBRE CAD NI SOBRE NINGUNO DE SUS DOMINIOS, EXCEPTO QUE SE AUTO-ENSAMBLA FORMANDO PARTICULAS DE ~1,5 MEGADA DE TAMAÑO QUE POR RAZONES DESCONOCIDAS VIAJAN ENTRE EL CITOPLASMA Y EL NUCLEO DURANTE EL CICLO CELULAR, EL OBJETIVO DE ESTA INVESTIGACION ES DETERMINAR LA ESTRUCTURA DE CAD Y COMPRENDER SUS MECANISMOS CATALITICOS Y DE REGULACION, COMO CAD ES UNA PROTEINA DE GRAN TAMAÑO COMPUESTA DE DISTINTOS DOMINIOS FUNCIONALES, PROPONEMOS DOS ESTRATEGIAS PARA DETERMINAR SU ESTRUCTURA, PRIMERO, PRODUCIREMOS LOS DOMINIOS INDEPENDIENTES DE CAD Y DETERMINAREMOS SUS ESTRUCTURAS MEDIANTE CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X, HEMOS SELECCIONADO CAD HUMANA POR SU RELEVANCIA CLINICA, Y ACTUALMENTE HEMOS RESUELTO LAS ESTRUCTURAS DE LOS DOMINIOS DHOASE Y ATCASE, EN ESTA PROPUESTA CONTINUAREMOS LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE ESTOS DOMINIOS Y CARACTERIZAREMOS ADEMAS LOS DOMINIOS RESTANTES DE CAD: GLN Y CPSASE, EN SEGUNDO LUGAR, HEMOS PRODUCIDO CAD HUMANA Y DE HAMSTER Y HEMOS OBTENIDO PREPARACIONES DEL COMPLEJO DE HAMSTER DE UNA PUREZA RAZONABLE, AHORA, PROPONEMOS MEJORAR LA PURIFICACION DE LOS OLIGOMEROS DE CAD Y CARACTERIZAR SU ARQUITECTURA MEDIANTE CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X O POR MICROSCOPIA ELECTRONICA, ADEMAS, TRABAJAREMOS CON CAD DE OTROS ORGANISMOS POR SI SON MEJORES DIANAS PARA LOS ESTUDIOS ESTRUCTURALES, COMO ATAJO PARA ENTENDER LA ARQUITECTURA DE CAD NOS PROPONEMOS DETERMINAR LA ESTRUCTURA DE UN COMPLEJO BIFUNCIONAL DHOASE-ATCASE, QUE PODRIA REPRESENTAR EL ANDAMIAJE INTERNO DE LA PARTICULA, COMBINAREMOS LOS ESTUDIOS ESTRUCTURALES CON MUTAGENESIS, CARACTERIZACION BIOQUIMICA Y DINAMICA MOLECULAR, LA INTEGRACION DE ESTA INFORMACION SERA CLAVE PARA ENTENDER LA ARQUITECTURA DE CAD, LOS MECANISMOS DE CATALISIS Y REGULACION DE LAS DISTINTAS ACTIVIDADES ENZIMATICAS, LA COMUNICACION ENTRE DOMINIOS, LOS MECANISMOS DE REGULACION ALOSTERICA Y LAS BASES ESTRUCTURALES DE LA REGULACION POR FOSFORILACION, ESTE ESTUDIO TAMBIEN SERA IMPORTANTE PARA EVALUAR LA CONDICION DE CAD COMO UNA DIANA ANTI-TUMORAL Y NOS GUIARA EN EL DISEÑO RACIONAL DE COMPUESTOS QUE PUDIERAN MODULAR SU ACTIVIDAD, ADEMAS, QUEREMOS GENERAR LOS MATERIALES QUE NOS PERMITAN EN EL FUTURO ESTUDIAR CAD IN VIVO Y COMPRENDER POR QUE SE TRASLOCA AL NUCLEO Y CUAL ES LA FUNCION QUE DESEMPEÑA EN LAS HORQUILLAS DE REPLICACION, CAD\ PIRIMIDINAS\ SÍNTESIS DE NOVO\ NUCLEÓTIDOS\ ESTRÉS REPLICATIVO\ COMPLEJOS MACROMOLECULARES\ BIOLOGÍA ESTRUCTURAL\ CRISTALOGRAFÍA DE RAYOS X\ MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

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