SAF2016-80626-R
Financiado
REGULACION DE LA RESPUESTA CELULAR AL DAÑO DEL DNA Y AL ESTRES REPLICATIVO: MECANISMOS MOLECULARES E IMPLICACIONES EN TUMORIGENESIS
EL CORRECTO CONTROL DE LA REPLICACION DEL DNA Y LA RESPUESTA AL DAÑO DEL DNA (DDR) SON MECANISMOS CELULARES CLAVE PARA MANTENER LA INTEGRIDAD DEL GENOMA Y PREVENIR LA TRANSFORMACION ONCOGENICA. ADEMAS, TERAPIAS ANTI-TUMORALES SE B...
EL CORRECTO CONTROL DE LA REPLICACION DEL DNA Y LA RESPUESTA AL DAÑO DEL DNA (DDR) SON MECANISMOS CELULARES CLAVE PARA MANTENER LA INTEGRIDAD DEL GENOMA Y PREVENIR LA TRANSFORMACION ONCOGENICA. ADEMAS, TERAPIAS ANTI-TUMORALES SE BASAN EN MECANISMOS DE REPARACION DEL DNA DEFECTUOSOS EN LAS CELULAS CANCEROSAS, LO QUE INCREMENTA SU SENSIBILIDAD A AGENTES TERAPEUTICOS.UNA RESPUESTA CELULAR PROGRAMADA Y PRECISA AL DAÑO DEL DNA Y A LOS PROBLEMAS DE REPLICACION REQUIERE UNA REGULACION ESTRICTA DE TODOS LOS ACTORES INVOLUCRADOS. DATOS RECIENTES (INCLUYENDO DE NUESTROS GRUPOS) DEMUESTRAN QUE LAS MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES, TALES COMO LA FOSFORILACION, ACETILACION Y MODIFICACION POR SUMO O UBIQUITINA, SON IMPORTANTES EN LA COORDINACION DE ESTAS VIAS. SIN EMBARGO, LA INFORMACION DE COMO SE REGULAN ESTAS VIAS POR ESTAS MODIFICACIONES AUN ES LIMITADA. PROPONEMOS INVESTIGAR LOS DETALLES MECANISTICOS DE LA DDR Y LA REPLICACION DEL DNA (ESTRES) MEDIANTE LA IDENTIFICACION DE NUEVOS MODIFICADORES DE ESTOS PROCESOS Y ESTUDIANDO COMO CONTROLAN DIVERSOS ASPECTOS DE LA DDR Y LA REPLICACION. ADEMAS, APLICAREMOS NUESTRA EXPERIENCIA EN EL CAMPO DE LA ESTABILIDAD GENOMICA MEDIANTE EL ESTUDIO DE ESTAS RESPUESTAS EN LAS CELULAS CANCEROSAS OBTENIDAS DE PACIENTES. LA INVESTIGACION A NIVEL MOLECULAR Y CELULAR DE LOS MECANISMOS QUE MANTIENEN LA ESTABILIDAD GENOMICA ES DE GRAN IMPORTANCIA TANTO PARA ENTENDER EL DESARROLLO DEL CANCER COMO PARA SU TRATAMIENTO. OBJETIVOS ESPECIFICOS:1. ESTUDIAR NUEVOS REGULADORES DE MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES (UB Y SUMO), EN LA REPLICACION DEL DNA Y LA DDR.1.1 CARACTERIZACION DETALLADA DE MODIFICADORES YA IDENTIFICADOS DE CYCLIN F Y CDC6 (FIG. 1).1.2 IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE REGULADORES DE SET8 Y RRM2. 1.3. RASTREO PARA IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR NUEVOS REGULADORES DE LA ESTABILIDAD DE EXO1 Y RAD51, DOS PROTEINAS IMPORTANTES EN REPARACION DE DNA.1.4. CARACTERIZAR EN DETALLE COMO LA SUMO HIDROLASA SENP5 MODULA LA UBIQUITINACION DE PCNA (FIG. 2), PROTEINA IMPLICADA EN LA REPLICACION Y REPARACION DEL DNA.2. INVESTIGAR EL MECANISMO POR EL CUAL CLASPIN Y CHK1, PROTEINAS MEDIADORAS EN LA REPLICACION DEL DNA Y LA DDR, CONTROLAN LA RESPUESTA CELULAR A LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS (UPR). NUESTROS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN LA PARTICIPACION DE LA QUINASA PERK, IMPLICADA EN LA UPR, EN ESTE PROCESO (FIG. 3).3. CARACTERIZAR NUEVOS MEDIADORES DE LA DDR ENTRE ENZIMAS QUE MODIFICAN LA CROMATINA.3.1 SE REALIZO UN RASTREO CON SOBREEXPRESION DE VARIAS ENZIMAS MODIFICADORAS (PRINCIPALMENTE (DE)ACETILASAS Y (DE)METILASAS) UTILIZANDO DIFERENTES COMPONENTES DE LA DDR COMO MARCADORES. LOS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN LA EXISTENCIA DE VARIOS CANDIDATOS INTERESANTES, QUE SERAN ESTUDIADOS EN DETALLE (FIG. 4A).3.2 PROTEINAS IDENTIFICADAS EN UN RASTREO DE SIRNA ENTRE REGULADORES DE LA CROMATINA PARA LA RECUPERACION DEL CHECKPOINT EN RESPUESTA A DAÑO EN EL DNA EN G2, SERAN VERIFICADAS Y ESTUDIADO SU MECANISMO DE ACCION (FIG. 4B).4. APLICAR NUESTROS INVESTIGACION BASICA A CARACTERIZAR LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE LAS CELULAS TUMORALES A AGENTES TERAPEUTICOS.CARACTERIZACION DE LOS MECANISMOS DE REPARACION DEL DNA EN LAS CELULAS DE PACIENTES CON CANCER DE OVARIO (CELULAS AISLADAS DE FLUIDO ASCITICO Y CULTIVADAS). SE ESTUDIARA LA LOCALIZACION DE VARIAS PROTEINAS DE DDR (H2AX, BRCA1, RAD51), ASI COMO LA SENSIBILIDAD A OLAPARIB, UN INHIBIDOR DE PARP1 QUE SE UTILIZA EN LA CLINICA, Y OTROS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS. ÁNCER\SUMO\REPLICACIÓN-DNA\MODIFICADORES-CROMATINA\MODIFICACIONES-POST-TRADUCCIONALES\DUB\DAÑO-DNA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
230K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN CANARIA INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN...
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