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BFU2016-80570-R

Financiado

ESTRUCTURA Y CARACTERIZACION FUNCIONAL DE CAD, UNA DIANA ANTITUMORAL QUE CONTROL...

ESTRUCTURA Y CARACTERIZACION FUNCIONAL DE CAD, UNA DIANA ANTITUMORAL QUE CONTROLA LA SINTESIS DE PIRIMIDINAS LAS PIRIMIDINAS SON COMPONENTES ESENCIALES EN LA REPLICACION DEL ADN, SINTESIS DE ARN Y RIBOGENESIS, LA GLICOSILACION DE PROTEINAS Y LA SINTESIS DE LIPIDOS. LAS CELULAS TUMORALES Y NEOPLASICAS DEPENDEN DE LA ACTIVACION PERSISTENTE... ver más

01/01/2016

FUNDACION SECTOR P...

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 18M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01

0% 100%

Participantes

FUNDACION SECTOR PUBLICO EST...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...

TRL 4-5 | 18M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LAS PIRIMIDINAS SON COMPONENTES ESENCIALES EN LA REPLICACION DEL ADN, SINTESIS DE ARN Y RIBOGENESIS, LA GLICOSILACION DE PROTEINAS Y LA SINTESIS DE LIPIDOS. LAS CELULAS TUMORALES Y NEOPLASICAS DEPENDEN DE LA ACTIVACION PERSISTENTE DE LA SINTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS PARA ALIMENTAR SU RAPIDA PROLIFERACION Y CRECIMIENTO CELULAR. ESTA ADICCION A NIVELES ELEVADOS DE PIRIMIDINAS ES UN PUNTO VULNERABLE DE LAS CELULAS CANCEROSAS Y ABRE LA POSIBILIDAD AL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. ESTA PROPUESTA QUIERE DAR UNA DESCRIPCION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE CAD, UNA PARTICULA DE 1.5 MDA FORMADA POR LA ASOCIACION DE UN POLIPEPTIDO MULTIFUNCIONAL DE 240 KDA QUE CATALIZA LAS TRES PRIMERAS REACCIONES DE LA SINTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS. EL ACRONIMO CAD PROVIENE DE LAS TRES ACTIVIDADES CODIFICADAS EN DIFERENTES DOMINIOS DENTRO DE LA PROTEINA: CARBAMIL FOSFATO SINTETASA DEPENDIENTE DE GLUTAMINA (GLNASE-CPSASE), ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCASE) Y DIHIDROOROTASA (DHOASE). CAD NO SOLO INICIA Y LIMITA EL FLUJO DE LA SINTESIS DE NOVO SINO QUE ES ADEMAS EL PUNTO DE CONTROL DE LA RUTA, ESTANDO SU ACTIVIDAD FUERTEMENTE REGULADA POR EFECTORES ALOSTERICOS Y MODULADA POR FOSFORILACIONES A TRAVES DE TRES RUTAS DE SEÑALIZACION. A PESAR DEL PAPEL CENTRAL DE CAD EN EL METABOLISMO CELULAR, DE SU NECESARIA ACTIVACION DURANTE LA PROLIFERACION CELULAR Y DEL POTENCIAL COMO DIANA ANTI-TUMORAL, DESCONOCEMOS CUAL ES LA ARQUITECTURA DEL COMPLEJO Y COMO SON LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN SU FUNCIONAMIENTO. NUESTRO OBJETIVO ES DETERMINAR LA ARQUITECTURA DE CAD Y DESCRIBIR EN DETALLE ATOMICO LOS MECANISMOS CATALITICOS Y DE REGULACION DE LAS DISTINTAS REACCIONES ENZIMATICAS, LA RELACION ENTRE LOS DISTINTOS DOMINIOS FUNCIONALES Y COMO LOS EFECTORES ALOSTERICOS, LAS MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES Y LA INTERACCION CON OTRAS PROTEINAS MODULAN SU FUNCION. LAS RESPUESTAS A ESTAS CUESTIONES BIOLOGICAS FUNDAMENTALES NOS PERMITIRAN EVALUAR LA CONDICION DE CAD COMO DIANA ANTI-TUMORAL Y GUIARAN EN EL DESARROLLO DE INHIBIDORES CON POSIBLE USO TERAPEUTICO.ESTA PROPUESTA, RESTRINGIDA A UNA DURACION DE 2 AÑOS POR LA RELACION CONTRACTUAL DEL IP CON EL CNIO, PARTE DE LA EXPERIENCIA ADQUIRIDA DURANTE DOS PROYECTOS PREVIOS (BFU2010 Y BFU 2013) EN LOS QUE DETERMINAMOS LA ESTRUCTURA DE LOS DOMINIOS DHOASE Y ATCASE DE CAD HUMANA Y REALIZAMOS UNA CARACTERIZACION BIOQUIMICA EXHAUSTIVA DE SUS ACTIVIDADES. ADEMAS EXPRESAMOS Y PURIFICAMOS LA PROTEINA COMPLETA DEL HONGO CHAETOMIUM THERMOPHILUM EN CANTIDADES Y CON UNA PUREZA SUFICIENTES PARA LLEVAR A CABO LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL. TAMBIEN PRODUJIMOS UN SUBCOMPLEJO DHOASE-ATCASE Y DEMOSTRAMOS QUE FORMA EL NUCLEO ESTRUCTURAL DE CAD. AHORA PROPONEMOS CONTINUAR LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DETALLADA DE CAD COMPLETA Y DEL COMPLEJO DHOASE-ATCASE COMBINANDO CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X Y MICROSCOPIA ELECTRONICA CON ESTUDIOS BIOQUIMICOS, MUTAGENICOS Y CELULARES. ADEMAS, CARACTERIZAREMOS LOS DOMINOS GLNASE Y CPSASE Y EXPLORAREMOS LA PRODUCCION DE CAD DE OTROS ANIMALES. ESTE MARCO EXPERIMENTAL SERA MUY VALIOSO PARA TESTAR EL IMPACTO FUNCIONAL DE MUTACIONES CLINICAS ENCONTRADAS POR PRIMERA VEZ EN PACIENTES CON DEFICIENCIAS PARCIALES DE CAD. ESTE ESTUDIO NOS PERMITIRA JUNTAR LOS ANALISIS ESTRUCTURALES Y BIOQUIMICOS CON LA INFORMACION CLINICA DE LOS PACIENTES PARA ENTENDER MEJOR LAS BASES MOLECULARES DE LAS PATOLOGIAS Y MEJORAR SU DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO. IOLOGÍA ESTRUCTURAL\MUTACIONES CLÍNICAS\CAD\COMPLEJOS MACROMOLECULARES\ENZIMOLOGÍA\BIOQUÍMICA\MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA\CRISTALOGRAFÍA DE RAYOS X

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