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PID2020-115190RB-I00

Financiado
RELACIONANDO COFILINA, UNA PROTEINA DE UNION A ACTINA, CON LA DESREGULACION DEL...
RELACIONANDO COFILINA, UNA PROTEINA DE UNION A ACTINA, CON LA DESREGULACION DEL CALCIO: UN ENFOQUE DE PRECISION PARA EL TRATAMIENTO DE LA ATAXIA DE FRIEDREICH. LA ATAXIA DE FRIEDREICH (FRDA) ES UNA ENFERMEDAD RARA CARACTERIZADA POR LA DEGENERACION DE LAS NEURONAS SENSORIALES GRANDES DE LOS GANGLIOS DE LA RAIZ DORSAL, ENCARGADAS DE LA PROPIOCEPCION Y LA PERCEPCION DE LA POSICION. ESTA CAU... LA ATAXIA DE FRIEDREICH (FRDA) ES UNA ENFERMEDAD RARA CARACTERIZADA POR LA DEGENERACION DE LAS NEURONAS SENSORIALES GRANDES DE LOS GANGLIOS DE LA RAIZ DORSAL, ENCARGADAS DE LA PROPIOCEPCION Y LA PERCEPCION DE LA POSICION. ESTA CAUSADA POR LA FALTA DE FRATAXINA, UNA PROTEINA MITOCONDRIAL ASOCIADA CON UN INCREMENTO DE LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) Y EL CORRECTO MANEJO DE LAS CONCENTRACIONES DE CA2+, ENTRE OTROS. EL DESBALANCE DE ESTE ION TIENE EFECTO DIRECTO EN LAS NEURONAS. CONCRETAMENTE, CELULAS CON SILENCIAMENTO DE FRATAXINA MUESTRAN DEFICIENCIAS EN EL TAMPONAMIENTO DE CA2+, CONSECUENCIA DE UNA REDUCCION DE SU CAPACIDAD DE CAPTAR EL ESTE ION POR UN DESAJUSTE EN LA INTERACCION ENTRE RETICULO ENDOPLASMATICO (ER) Y MITOCONDRIA (MAMS). NUESTRO GRUPO DESCRIBIO LA PRESENCIA DE FRATAXINA EN LAS MAMS, ASI COMO UNA CLARA Y FUERTE RELACION CON PROTEINAS IMPORTANTES EN LAS INTERACCIONES ER-MITOCONDRIA (GRP75 Y IP3R). ESTE HAYAZGO SUGIERE UN PAPEL FUNDAMENTAL DE LA FRATAXINA EN LA REGULACION Y MANTENIMIENTO DE ESTA RED PROTEICA. TAMBIEN HEMOS COMPROBADO QUE, TRAS TRATAR CELULAS DEFICIENTES EN FRATAXINA CON ANTIOXIDANTES (TROLOX Y NAC) QUE PERMITIAN MEJORAR LA CAPTACION DE CA2+ POR PARTE DE LA MITOCONDRIA, LAS INTERACCIONES ER-MITOCONDRIA SE RECUPERABAN. ASI, CUALQUIER COMPUESTO CON UN MECANISMO DE ACCION ESPECIFICO EN EL DOMINIO DE LAS MAMS RESULTARIA INTERESANTE COMO APROXIMACION TERAPEUTICA PARA FRDA, COMO ES EL CASO DE LA FLUVIXAMINA (FLV). ESTA MOLECULA ES UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA RECAPTACION DE LA SEROTONINA CON GRAN AFINIDAD POR SIGMA-1R, Y ES CAPAZ DE RECUPERAR LA CAPACIDAD DE TAMPONAR EL CA2+ DE LA MITOCONDRIA EN NUESTRO MODELO CELULAR DE FRDA.ALTERACIONES EN EL CITOESQUELETO DE ACTINA SE HAN RELACIONADO CON FRDA, Y DESBALANCES EN LA HOMEOSTASIS DEL CA2+ PUEDEN GENERAR DESARREGLOS DEL CITOESQUELETO. DEMOSTRAMOS QUE DESREGULACIONES DE LA COFILINA, UNA PROTEINA DE UNION A ACTINA, AFECTAN A LA DINAMICA DE CRECIMIENTO DE CONOS Y NEURITAS. ASI, LA COFILINA SURGE POR PRIMERA VEZ COMO NEXO DE UNION ENTRE LA DEFICIENCIA DE FRATAXINA Y PROBLEMAS EN EL CITOESQUELETO DE ACTINA. EN CELULAS SANAS LA POLIMERIZACION DE LA ACTINA ES IMPORTANTE PARA MANTENER LOS SITIOS DE CONTACTO Y EL TRAFICO ENTRE ER Y MITOCONDRIA, GENERANDO UN CIRCULO VICIOSO CUANDO HAY ALGUNA ALTERACION. RECIENTEMENTE SE HA DESCRITO UN NUEVO PAPEL DE LA ACTINA EN LA REGULACION DE LA MORFOLOGIA Y FUNCION MITOCONDRIAL, SIENDO LA COFILINA IMPORTANTE DEBIDO A SU PAPEL EN EL RECICLAJE DE LA ACTINA, ESPECIALMENTE EN SITUACIONES DE ESTRES.POR ELLO, NUESTRO PROYECTO SE CENTRARA EN AVERIGUAR SI LA COFILINA AFECTA A LOS CONTACTOS ENTRE ER Y MITOCONDRIA Y, CON ELLO, PUEDE CONTROLAR EL FLUJO DE CA2+ ENTRE ELLOS. DE SER ASI, ESTA PROTEINA ADQUIRIRIA UN ROL DIRECTO EN LA DISFUNCION MITOCONDRIAL DESCRITA EN CELULAS FRDA. ADEMAS, LA DESREGULACION DE COFILINA TAMBIEN PUEDE DESENCADENAR LA FORMACION DE LOS LLAMADOS BASTONES DE COFILINA-ACTINA, QUE CONTRIBUYEN AL PROCESO DEGENERATIVO DE LA ENFERMEDAD.NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL PUNTO CRITICO EN LA PROGRESION PATOLOGICA DE FRDA ES LA REDUCCION DE LAS INTERACCIONES ENTRE ER Y MITOCONDRIA, POR LO QUE RECUPERARLAS SITUA A LAS MAMS COMO NUEVA DIANA TERAPEUTICA. LAS DIANAS QUE PROPONEMOS SON LA COFILINA Y SUS MODULADORES, Y ESTIMULADORES DEL FLUJO DE CA2+, LOS CUALES PODRIAN MEJORAR LA FISIOPATOLOGIA CELULAR.PARA CONFIRMAR ESTA HIPOTESIS, REALIZAREMOS TRES ENSAYOS PRECLINICOS EN UN MODELO MURINO DE FRDA, ADEMAS DE ESTUDIOS EN CELULAS. OFILINA\ENFERMEDADES RARAS.\DINAMICA DE LA ACTINA\MAMS\CALCIO\ATAXIA DE FRIEDREICH\MITOCONDRIA\FRATAXINA ver más
01/01/2020
CENTRO DE INVESTIG...
211K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 211K€
Líder del proyecto
CENTRO DE INVESTIGACION BIOMEDICA EN RED CIBE... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K