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PID2020-114323RB-I00

Financiado

POLARIZACION Y RE-PROGRAMACION DE MACROFAGOS HUMANOS POR SEROTONINA: PAPEL DEL A...

POLARIZACION Y RE-PROGRAMACION DE MACROFAGOS HUMANOS POR SEROTONINA: PAPEL DEL ARYL HYDROCARBON RECEPTOR (AHR) Y LOS FACTORES LXR Y SREBP LOS MACROFAGOS EXHIBEN UNA ENORME HETEROGENEIDAD FUNCIONAL Y ADQUIEREN FUNCIONES PRO- O ANTI-INFLAMATORIAS DEPENDIENDO DEL MICROAMBIENTE TISULAR. LA EXISTENCIA DE UN CONTINUO DE ESTADOS DE POLARIZACION DE MACROFAGOS DERIVA, EN ULT... ver más

01/01/2020

CSIC

411K€

Presupuesto del proyecto: 411K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 411K€

Descripción del proyecto LOS MACROFAGOS EXHIBEN UNA ENORME HETEROGENEIDAD FUNCIONAL Y ADQUIEREN FUNCIONES PRO- O ANTI-INFLAMATORIAS DEPENDIENDO DEL MICROAMBIENTE TISULAR. LA EXISTENCIA DE UN CONTINUO DE ESTADOS DE POLARIZACION DE MACROFAGOS DERIVA, EN ULTIMA INSTANCIA, DE LA INTEGRACION DE SEÑALES EXTRACELULARES CON FACTORES ONTOGENICOS Y SEÑALES ESPECIFICAS DE TEJIDO. LA RELEVANCIA DE LOS CAMBIOS ENTRE LOS ESTADOS DE POLARIZACION DE LOS MACROFAGOS QUEDA EVIDENCIADA POR LOS EFECTOS PATOLOGICOS DE LA DESREGULACION DE LA POLARIZACION DE LOS MACROFAGOS, QUE DA LUGAR, O SE ASOCIA, AL DESARROLLO DE PATOLOGIAS INFLAMATORIAS CRONICAS DE GRAN IMPORTANCIA CLINICA Y SOCIAL, COMO LA OBESIDAD, LA FIBROSIS, LA ARTRITIS REUMATOIDE, LA ATEROSCLEROSIS Y EL CANCER. COMO CONSECUENCIA, LA REPROGRAMACION DE MACROFAGOS SE CONSIDERA ACTUALMENTE COMO UNA ALTERNATIVA TERAPEUTICA ATRACTIVA Y VIABLE PARA PATOLOGIAS INFLAMATORIAS. SIN EMBARGO, ES PRECISO UN CONOCIMIENTO MAS PROFUNDO DE LA BASE MOLECULAR DE LA PLASTICIDAD FUNCIONAL DE LA POLARIZACION DE LOS MACROFAGOS HUMANOS PARA ACELERAR LA VIABILIDAD Y LA TRANSLACION A LA CLINICA DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS CENTRADAS EN LOS MACROFAGOS. ESTA SUPOSICION CONSTITUYE LA HIPOTESIS DE TRABAJO PRIMARIA DE ESTA SOLICITUD. EN ESTE SENTIDO, Y MEDIANTE EL USO DE "CONJUNTOS DE GENES" VALIDADOS IN VIVO, HEMOS DEMOSTRADO PREVIAMENTE LA CAPACIDAD DE REPROGRAMACION DE MACROFAGOS DE LA ACTIVINA A , LA QUIMIOQUINA CCL2, LA HORMONA DEL CRECIMIENTO, LAS INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS Y LA SEROTONINA.AUNQUE MAS CONOCIDA COMO NEUROTRANSMISOR, LA SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA, 5-HT) SE PRODUCE PRINCIPALMENTE EN EL TRACTO DIGESTIVO Y LAS PLAQUETAS LA ALMACENAN Y LIBERAN TRAS ACTIVARSE. DE HECHO, LA "5-HT PERIFERICA" FUNCIONA COMO UNA HORMONA, CONTROLA LA HEMATOPOYESIS, MODULA LAS FUNCIONES EFECTORAS DE LA MAYORIA DE LOS LEUCOCITOS Y ESTA INVOLUCRADA EN EL DESARROLLO Y RESOLUCION DE PATOLOGIAS INFLAMATORIAS COMO LA HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR, ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA, ARTRITIS REUMATOIDE Y ANGIOGENESIS EN CANCER. NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE 5-HT REMODELA EL PERFIL FUNCIONAL DE LOS MACROFAGOS HUMANOS, EN LOS QUE PROMUEVE UNA POLARIZACION PROFIBROTICA A TRAVES DE LOS RECEPTORES 5-HT2B Y 5-HT7. PARTIENDO DE ESTOS HALLAZGOS, Y DE LA RECIENTE DETERMINACION DEL EFECTO DE 5-HT SOBRE EL TRANSCRIPTOMA DE MACROFAGOS HUMANOS, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE: 1) LA SEROTONINA REPROGRAMA FUNCIONALMENTE LOS MACROFAGOS MEDIANTE LA MODULACION DE FACTORES DE TRANSCRIPCION LXR, SREBP Y AHR; 2) ALTAS CONCENTRACIONES DE 5-HT REPROGRAMAN LOS MACROFAGOS HACIA UN FENOTIPO MAS INMUNOGENICO; Y 3) LOS FACTORES LXR, SREBP Y AHR DETERMINAN LA CAPACIDAD PRO- Y ANTI-INFLAMATORIA DE MACROFAGOS HUMANOS. PARA PROBAR ESTAS HIPOTESIS, ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS TRANSCRIPCIONALES QUE SUBYACEN A LA REPROGRAMACION FUNCIONAL DE LOS MACROFAGOS INDUCIDA POR 5-HT, EVALUAREMOS LA CAPACIDAD DE 5-HT PARA INDUCIR "TRAINING" EN MACROFAGOS, Y DETERMINAREMOS LA PARTICIPACION DE LOS FACTORES AHR, LXR Y SREBP EN LA POLARIZACION PRO-Y ANTI-INFLAMATORIA DE MACROFAGOS DERIVADOS DE MONOCITOS HUMANOS. NUESTROS RESULTADOS PROPORCIONARAN INFORMACION VALIOSA SOBRE LA BASE MOLECULAR DE LA POLARIZACION DE LOS MACROFAGOS Y LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA REPROGRAMACION FUNCIONAL DE LOS MACROFAGOS INDUCIDA POR 5-HT. NUESTROS RESULTADOS, ADEMAS, PODRIAN CONDUCIR A LA IDENTIFICACION DE DIANAS MOLECULARES PARA EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS ANTIINFLAMATORIAS BASADAS EN MACROFAGOS. NMUNIDAD INNATA\SEROTONINA\MACROFAGO

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