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SAF2009-08233

Financiado

PAPEL DEL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO Y DE LA QUINASA GSK-3 EN LA PATOGENESI...

PAPEL DEL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO Y DE LA QUINASA GSK-3 EN LA PATOGENESIS Y TERAPEUTICA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES UNA PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA HEREDITARIA CAUSADA POR LA EXPANSION DE UNA REPETICION DE TRIPLETES CAG QUE RESULTA EN UNA EXPANSION DE POLIGLUTAMINAS EN UNA PROTEINA DE EXPRESION UBICUA DENOMIN... ver más

01/01/2009

CSIC

359K€

Presupuesto del proyecto: 359K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 359K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES UNA PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA HEREDITARIA CAUSADA POR LA EXPANSION DE UNA REPETICION DE TRIPLETES CAG QUE RESULTA EN UNA EXPANSION DE POLIGLUTAMINAS EN UNA PROTEINA DE EXPRESION UBICUA DENOMINADA HUNTINGTINA (HTT), EN LA ACTUALIDAD, NO SE CONOCE A CIENCIA CIERTA EL MECANISMO PATOGENICO, TAMPOCO SE DISPONE DE TRATAMIENTO EFECTIVO PARA LA EH NI PARA NINGUNA DE LAS OTRAS OCHO ENFERMEDADES NEUROLOGICAS POR EXPANSION DE TRIPLETES CAG,LA FINALIDAD DE ESTE PROYECTO ES EXPLORAR EN NUESTRO MODELO TRANSGENICO CONDICIONAL DE EH (RATONES TET/HD94, CELL 101: 57-66, 2000; J, NEUROSCI, 21:8772-81, 2001; J, NEUROSCI, 23:11653-61, 2003; J, NEUROSCI, 24:9361-71; 2004; J, NEUROSCI, 25:9773-81, 2005; FASEB J, 23:1-14, 2009) DOS HIPOTESIS RELATIVAS A LA PATOGENESIS Y TERAPEUTICA DE LA EH SUSTENTADAS POR SENDOS RESULTADOS PRELIMINARES DE NUESTRO GRUPO,POR UN LADO, GRACIAS A QUE EN EL PASADO ESTABLECIMOS UN METODO DE PURIFICACION DE MICROAGRAGADOS DE HTT MUTADA A PARTIR DE CEREBRO (J, NEUROSCI, 24:9361-71; 2004), RECIENTEMENTE HEMOS PODIDO DETECTAR MEDIANTE ARRAYS DE ANTICUERPOS QUE EL FACTOR DE TRANSCRIPCION CHOP ES UNA POSIBLE PROTEINA DE INTERACCION CON HTT MUTADA MICROAGREGADA, LA PROTEINA CHOP ES UNO DE LOS EFECTORES FINALES DE LA RESPUESTA AL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO (ER STRESS) Y AL EXCESO DE PROTEINAS MAL-PLEGADAS (UPR), ADEMAS, HEMOS DETECTADO MEDIANTE INMUNOHISTOQUIMICA UN AUMENTO DE CHOP EN LOS NUCLEOS (DONDE SE ACUMULA LA HTT MUTADA) DE LAS NEURONAS AFECTADAS TANTO EN DE RATONES TRANSGENICOS DE EH COMO EN CEREBROS DE PACIENTES, EN BASE A ESTOS RESULTADOS PRELIMINARES, PROPONEMOS EXPLORAR SI EL INCREMENTO DE CHOP NUCLEAR ES PARTE DE UNA RESPUESTA DE UPR/ESTRES DE ER GENERALIZADA O SI ES UNA MANIFESTACION PARCIAL ABERRANTE DE AQUELLA AL SER CHOP RETENIDO Y ESTABILIZADO EN EL NUCLEO POR SU POSIBLE INTERACCION CON LA HTT MUTADA, Y, EN CUALQUIERA DE LAS DOS OPCIONES, DADA LA APARENTE INTERACCION DIRECTA CON HTT MUTADA, EXPLORAR SI CHOP JUEGA UN PAPEL RELEVANTE EN LA PATOGENEIS AL GENERAR Y CARACTERIZAR MODELOS ANIMALES TRANSGENICOS DE EH CON DISTINTAS DOSIS GENICAS DE CHOP, POR OTRO LADO, DADO QUE SE DESCONOCE EL MECANISMO PATOGENICO DE LA HTT MUTADA Y DADA LA CARENCIA DE FARMACOS QUE CONTRARRESTEN SU TOXICIDAD, SE PROPUSO LA CONVENIENCIA DE EXPLORAR LA POSIBLE UTILIDAD DE FARMACOS CON UNA FUNCION NEUROPROTECTORA GENERALIZADA (HTTP://WWW,HUNTINGTON-STUDY-GROUP,ORG), ESTE ES EL CASO DE LOS INHIBIDORES DE GSK-3, INCLUIDO EL LITIO, QUE HAN DADO RESULTADOS CONTRADICTORIOS EN DISTINTOS MODELOS CELULARES Y ANIMALES DE LA EH, RECIENTEMENTE, HEMOS GENERADO RATONES CON EXPRESION NEURONAL DE UNA FORMA DOMINANTE NEGATIVA DE GSK-3 (EMBO J, 26:2743-54; 2007) Y, EN CONTRA DE LO QUE CABIA ESPERAR, MOSTRARON UNA MAYOR INCIDENCIA DE APOPTOSIS NEURONAL Y UN DEFICIT EN LA FUNCION MOTORA, COMO ADEMAS PREVIAMENTE GENERAMOS RATONES CON EXCESO DE ACTIVIDAD GSK-3 NEURONAL (EMBO J, 20:27-39; 2001) PROPONEMOS USAR ESTAS HERRAMIENTAS UNICAS PARA, TRAS ANALIZAR EL NIVEL DE ACTIVIDAD GSK-3 EN LOS MODELOS ANIMALES DE EH, PROCEDER A COMBINAR LOS MODELOS TRANSGENICOS DE EH CON LOS RATONES CON AUMENTO O CON DISMINUCION DE ACTIVIDAD GSK-3, LA CARACTERIZACION DE ESTOS RATONES PERMITIRA CONTESTAR DE FORMA INEQUIVOCA SI MODULAR LA ACTIVIDAD GSK-3 EN LAS NEURONAS AFECTADAS CONSTITUYE UNA BUENA ESTRATEGIA TERAPEUTICA Y PUEDE DAR CLAVES SOBRE COMO SOLVENTAR LOS POSIBLES EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA CON INHIBIDORES DE GSK-3, ENFERMEDAD DE HUNTINGTON\NEURODEGENERACION\RATONES TRANSGENICOS\CHOP\ESTRES DE RETICULO\GSK-3

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