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PID2020-113953RB-I00

Financiado

FRAGMENTOS DE LOS TRNAS COMO MEDIADORES DE LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS: IMPL...

FRAGMENTOS DE LOS TRNAS COMO MEDIADORES DE LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS: IMPLICACIONES EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES LA ENFERMEDAD DE POLIGLUTAMINAS MAS PREVALENTE, CAUSADA POR UNA EXPANSION DEL TRINUCLEOTIDO CAG EN LA REGION CODIFICANTE DEL GEN DE LA HUNTINGTINA (HTT), LA EH SE CARACTERIZA POR UNA MUERTE NEUR... ver más

01/01/2020

203K€

Presupuesto del proyecto: 203K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 203K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES LA ENFERMEDAD DE POLIGLUTAMINAS MAS PREVALENTE, CAUSADA POR UNA EXPANSION DEL TRINUCLEOTIDO CAG EN LA REGION CODIFICANTE DEL GEN DE LA HUNTINGTINA (HTT), LA EH SE CARACTERIZA POR UNA MUERTE NEURONAL ESPECIFICA ACOMPAÑADA EN LA CLINICA DE ALTERACIONES PSIQUIATRICAS Y MOTORAS, ADEMAS DE LOS EFECTOS DELETEREOS DE LA PROTEINA MUTADA, LAS EVIDENCIAS MAS RECIENTES APUNTAN A UN EFECTO NEUROTOXICO CAUSADO DIRECTAMENTE POR EL ARN CON REPETICIONES CAG,NUESTRO LABORATORIO HA DESCUBIERTO UN MECANISMO PATOGENICO DEPENDIENTE DE LA BIOGENESIS Y ACTIVIDAD NEUROTOXICA DE ARNS PEQUEÑOS FORMADOS POR REPETICIONES CAG (SCAG), SIN EMBARGO, TAMBIEN HEMOS DESCRITO QUE LA EXPRESION DE OTRAS CLASES DE ARNS DE PEQUEÑO TAMAÑO (SARNS) ESTA FUERTEMENTE ALTERADA EN LA EH, IMPORTANTES RESULTADOS DE NUESTRO GRUPO, PENDIENTES DE PUBLICACION, INDICAN QUE LA INYECCION INTRAESTRIATAL DE SARNS AISLADOS DE CEREBROS DE PACIENTES CON EH (EH-SARNS) ES SUFICIENTE PARA INDUCIR ALTERACIONES MOTORAS EN RATONES CONTROL, EN COMPARACION CON SARNS AISLADOS DE INDIVIDUOS NO AFECTADOS (C-SARNS), ESTOS EFECTOS SE ACOMPAÑAN DE UN DECREMENTO EN LA EXPRESION DE MARCADORES NEURONALES PROTEICOS TIPICAMENTE REDUCIDOS EN LA EH Y, DE UNA DISRUPCION DE LA VIA ESTRIADO-PALIDO, ADEMAS, LOS EH-SARNS INDUCEN ALTERACIONES TRANSCRIPCIONALES EN EL NUCLEO ESTRIADO DE LOS RATONES INYECTADOS, NUESTROS ANALISIS HAN MOSTRADO, ADEMAS, QUE LOS EH-SARNS INDUCEN MUERTE NEURONAL QUE AFECTA PREFERENTEMENTE A LAS NEURONAS ESTRIATALES DE LA VIA INDIRECTA, EL TIPO CELULAR MAS SUSCEPTIBLE AFECTADO TEMPRANAMENTE EN LA EH, ESTOS RESULTADOS SUGIEREN DE MANERA SOLIDA LA IMPLICACION DE LOS EH-SARNS EN LA PATOGENESIS DE LA EH, LA UTILIZACION DE NUCLEOTIDOS ANTI-SENTIDO COMPLEMENTARIOS A LOS SCAG EVITO PARCIALMENTE EL DETERIORO MOTOR INDUCIDO POR LA INYECCION DE EH-SARNS, PERO EL BLOQUEO DE LOS SCAGS NO TUVO EFECTO ALGUNO EN OTRAS ALTERACIONES PATOGENICAS, INCLUYENDO LAS PERTURBACIONES TRANSCRIPCIONALES Y LA MUERTE NEURONAL, ESTOS RESULTADOS INDICAN QUE OTRAS CLASES DE SARNS GENERADOS EN LA EH SON RESPONSABLES DE IMPORTANTES EFECTOS DELETEREOS DE LOS HD-SARNS, LA CARACTERIZACION DE LOS SARNS DE CEREBRO HUMANO MEDIANTE SECUENCIACION A GRAN ESCALA MUESTRA UN GRAN ENRIQUECIMIENTO DE FRAGMENTOS DE TARNS (TRFS) EN LOS CEREBROS DE PACIENTES CON EH, LA GENERACION DE ESTOS FRAGMENTOS HA SIDO ASOCIADA A MULTIPLES ENFERMEDADES HUMANAS, INCLUYENDO ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, Y DETERMINADAS ESPECIES DE TRFS REGULAN LA RESPUESTA NEURONAL A ESTRES,MEDIANTE UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR, EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS LA DINAMICA DE EXPRESION Y DE FUNCION DE LOS TRFS EN LA EH, ESPECIFICAMENTE, (I) IDENTIFICAREMOS LOS TRFS QUE CORRELACIONAN CON LA PATOGENESIS DE LA EH, (II) ESTUDIAREMOS LOS EFECTOS TOXICOS DE LOS TRFS GENERADOS EN EH EN CELULAS DEL SISTEMA NERVIOSO, (III) ANALIZAREMOS SU LIBERACION AL ESPACIO EXTRACELULAR Y, (IV) ANALIZAREMOS LA CONTRIBUCION DE LOS TRFS A LAS ALTERACIONES SINTOMATICAS MAS TEMPRANAS,EN ESTE PROYECTO ESPERAMOS ELUCIDAR LAS VIAS MOLECULARES IMPLICADAS EN LA TOXICIDAD PRODUCIDA POR TRFS QUE PODRIAN SER CAUSA DE LA DISFUNCION NEURONAL Y SERVIR COMO MARCADORES PREDICTIVOS EN LA EH Y OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, FINALMENTE, VALIDAREMOS TAMBIEN EL BLOQUEO DE LA ACTIVIDAD DE LOS TRFS COMO UNA POSIBLE ESTRATEGIA TERAPEUTICA EN LA EH QUE PODRIA SER APLICADA A OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, NEURODEGENERACION\RNAS NO CODIFICANTES\TRANSCRIPTOMA\ENFERMEDAD DE HUNTINGTON\TOXICIDAD POR RNA

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