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SAF2015-65371-R

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ALTERACIONES EN EL PROCESAMIENTO DEL ARN EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES UNA PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA DEBIDA A UNA EXPANSION DE TRIPLETES (CAG)N QUE RESULTA EN UNA SECUENCIA EXPANDIDA DE POLIGLUTAMINA (POLIQ) EN LA PROTEINA HUNTINGTINA, LA EH AFECTA A UNAS 5,000 P... ver más

01/01/2015

CSIC

460K€

Presupuesto del proyecto: 460K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 460K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES UNA PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA DEBIDA A UNA EXPANSION DE TRIPLETES (CAG)N QUE RESULTA EN UNA SECUENCIA EXPANDIDA DE POLIGLUTAMINA (POLIQ) EN LA PROTEINA HUNTINGTINA, LA EH AFECTA A UNAS 5,000 PERSONAS EN ESPAÑA Y NO EXISTE TRATAMIENTO CURATIVO PARA ELLA NI PARA NINGUNA DE LAS OTRAS OCHO ENFERMEDADES NEUROLOGICAS POR EXPANSION CAG/POLIQ, POR SUS RASGOS EN COMUN CON OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS TALES COMO LA PRESENCIA DE INCLUSIONES Y POR SER MONOGENICA-DOMINANTE, LA EH ES UNA ENFERMEDAD MODELO CUYO ESTUDIO PUEDE AYUDAR A COMPRENDER LA NEURODEGENERACION EN GENERAL,NUESTRO GRUPO HA SIDO PIONERO EN GENERAR MODELOS ANIMALES TRANSGENICOS DE LA EH (RATONES TETHD94, CELL 2000) CON LOS QUE HEMOS EXPLORADO EN PROYECTOS SAF PREVIOS LA CONTRIBUCION DE LOS SISTEMAS DE CONTROL DE CALIDAD DE PROTEINAS MALPLEGADAS (MAYNARD ET AL, PNAS 2009; ORTEGA ET AL J NEUROSCI 2010; TORRES-PERAZA ET AL BRAIN 2013), LAS VENTAJAS Y LIMITACIONES DE INHIBIR GSK-3 (GOMEZ-SINTES ET AL, EMBO J 2007; GOMEZ-SINTES & LUCAS JCI 2010; FERNANDEZ-NOGALES ET AL HMG 2015) Y EL PAPEL DE DETERMINADAS PROTEINAS SINAPTICAS (DIAZ-HERNANDEZ ET AL FASEB J 2009; ROZAS ET AL J NEUROSCI 2011; TOMAS-ZAPICO ET AL HMG 2012), SIN EMBARGO, TRAS MAS DE 20 AÑOS DE CONOCER LA MUTACION PATOGENICA, NINGUNA DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION AFECTADAS POR LA POLIQ EXPLICA POR SI SOLA LA ETIOLOGIA DE LA EH, RECIENTEMENTE, DATOS DE NUESTRO Y OTROS LABORATORIOS HAN SUGERIDO QUE ADEMAS DE LA TOXICIDAD DE LA POLIQ, TAMBIEN JUEGA UN PAPEL CLAVE LA TOXICIDAD DEL ARNM CON CAG EXPANDIDO, DE HECHO, EN NUESTRO SAF2012 HEMOS EVIDENCIADO PROFUNDOS CAMBIOS EN DOS TIPOS DE RNA BINDING PROTEINS (RBPS): POR UN LADO, HEMOS REPORTADO RECIENTEMENTE (FERNANDEZ-NOGALES ET AL NAT MEDICINE 2014) QUE EL FACTOR DE SPLICING SRSF6 ESTA ALTERADO EN LA EH Y CAUSA UNA ALTERACION PATOGENICA DE LAS ISOFORMAS DE SPLICING DE UNA PROTEINA CLAVE EN EL ALZHEIMER, LA PROTEINA TAU, POR OTRO LADO, HEMOS VISTO QUE LA DISMINUCION DE UNA PROTEINA IMPLICADA EN POLI-ADENILACION CITOPLASMICA DE MRNAS, LA CPEB4, CONTRIBUYE A LA EH PUES UNA SOBREEXPRESION TRANSGENICA DE LA MISMA A EDADES AVANZADAS ATENUA LA SINTOMATOLOGIA DE LOS MODELOS ANIMALES DE EH (MANUSCRITO EN PREPARACION), MIENTRAS QUE LA SOBREEXPRESION TEMPRANA DE CPEB4 POR SI SOLA DA LUGAR A UN TRASTORNO DE NEURODESARROLLO CON HIDROCEFALIA Y MUERTE PREMATURA,NOS PLANTEAMOS EXPLORAR DOS HIPOTESIS A CERCA DE LA PATOGENESIS DE LA EH BASADAS EN RESULTADOS SIN PUBLICAR Y QUE PUEDEN CONDUCIR A IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS:POR UN LADO, POSTULAMOS QUE LA ALTERACION DE MULTIPLES FACTORES DE SPLICING Y SUS MULTIPLES EVENTOS DE SPLICING ALTERNATIVO (SA) DIANA CONTRIBUYEN A LA PATOGENESIS DE LA EH, DE HECHO, NUESTRO RECIENTE EXPERIMENTO DE RNASEQ EN MODELOS DE RATON DE EH Y EN TEJIDO HUMANO HA REVELADO MAS DE 2000 EVENTOS DE SA ALTERADOS, ALGUNO DE ELLOS YA HA SIDO RELACIONADO CON LA ETIOLOGIA DE OTRAS ENFERMEDADES Y NOS PROPONEMOS AQUI DISECCIONAR CUALES CONTRIBUYEN A LA PATOGENESIS DE LA EH,POR OTRO LADO, POSTULAMOS QUE LA ALTERACION DE LA POLIADENILACION CITOPLASMICA DE CIERTOS MRNAS CONTRIBUYE A LA EH Y NOS PLANTEAMOS IDENTIFICARLOS Y ESTUDIAR SU CONTRIBUCION RELATIVA, ASI COMO EL POSIBLE PAPEL DE LOS MISMOS EN ENFERMEDADES NEUROLOGICAS POR ALTERACIONES DEL NEURODESARROLLO,PARA AMBOS BLOQUES NOS VALDREMOS DE ABORDAJES -OMICOS Y ANALISIS BIOINFORMATICO PARA LOS CUALES CONTAMOS CON LA COLABORACION DE ACREDITADOS EXPERTOS NACIONALES, ENFERMEDAD DE HUNTINGTON\EXPANSIÓN DE TRIPLETES CAG\ARN\SPLICING\POLI-ADENILACIÓN\SRSF6

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