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SAF2012-34177

Financiado

CONVERGENCIA DE ALTERACIONES GENICAS, TRANSCRIPCIONALES Y TRADUCCIONALES EN LA E...

CONVERGENCIA DE ALTERACIONES GENICAS, TRANSCRIPCIONALES Y TRADUCCIONALES EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES NEURODEGENERATIVA DEBIDA A UNA EXPANSION DE TRIPLETES (CAG)N QUE LLEVA A UNA POLIGLUTAMINA EXPANDIDA EN LA PROTEINA UBICUA HUNTINGTINA. LA EH AFECTA A UNAS 5.000 PERSONAS EN ESPAÑA Y NO EXISTE T... ver más

01/01/2012

CSIC

386K€

Presupuesto del proyecto: 386K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 386K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH) ES NEURODEGENERATIVA DEBIDA A UNA EXPANSION DE TRIPLETES (CAG)N QUE LLEVA A UNA POLIGLUTAMINA EXPANDIDA EN LA PROTEINA UBICUA HUNTINGTINA. LA EH AFECTA A UNAS 5.000 PERSONAS EN ESPAÑA Y NO EXISTE TRATAMIENTO CURATIVO PARA ELLA NI PARA NINGUNA DE LAS OTRAS OCHO ENFERMEDADES NEUROLOGICAS POR EXPANSION DE CAG/POLIGLUTAMINA. POR LOS MUCHOS RASGOS COMUNES COMO LA PRESENCIA DE INCLUSIONES Y POR PREVALENTE Y MONOGENICA-DOMINANTE, EL ESTUDIO DE LA EH PUEDE AYUDAR A COMPRENDER LAS NEURODEGENERATIVAS EN GENERAL. NUESTRO GRUPO HA SIDO PIONERO EN GENERAR MODELOS ANIMALES TRANSGENICOS DE LA EH (RATONES TET/HD94, CELL 2000) CON LOS QUE HEMOS EXPLORADO EN NUESTROS DOS PROYECTOS SAF PREVIOS LA CONTRIBUCION DEL SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA (MAYNARD ET AL. PNAS 2009; ORTEGA ET AL J NEUROSCI 2010), LAS VENTAJAS Y LIMITACIONES DE INHIBIR GSK-3 (GOMEZ-SINTES ET AL. EMBO J 2007; GOMEZ-SINTES & LUCAS JCI 2010) Y EL PAPEL DE DETERMINADAS PROTEINAS SINAPTICAS (DIAZ-HERNANDEZ ET AL FASEB J 2009; ROZAS ET AL J NEUROSCI 2011; TOMAS-ZAPICO ET AL HMG 2012). SIN EMBARGO, TRAS CASI 20 AÑOS DE CONOCER LA MUTACION PARTOGENICA, NINGUNA DE LAS RUTAS DE SEÑALIZACION EXPLORADAS, NI LOS NIVELES ALTERADOS DE UNA DETERMINADA FAMILIA DE PROTEINAS SON SUFICIENTES PARA EXPLICAR POR SI SOLOS LA ETIOLOGIA DE LA EH. PARECE PUES QUE LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD ES LA COMBINACION DE MULTIPLES ALTERACIONES. AQUI NOS PLANTEAMOS EXPLORAR TRES POSIBLES HIPOTESIS COMPLEMENTARIAS BASADAS EN RESULTADOS SIN PUBLICAR Y QUE PUEDEN CONDUCIR A NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. POR UN LADO, LA MUTACION (CAG)N SE EXPANDE SOMATICAMENTE Y ESPECIALMENTE EN LAS NEURONAS DEL ESTRIADO (LAS MAS AFECTADAS). SE CREE QUE LA EXPANSION OCURRE EN PROCESOS DE REPARACION DE DAÑO OXIDATIVO DEL DNA PERO SE DESCONOCE LA DNAPOLIMERASA RESPONSABLE. EN COLABORACION CON EL DR. L BLANCO (CBMSO, MADRID) HEMOS COMBINADO UNA NUEVA LINEA DE RATONES KO DE LA POLIMERASA CANDIDATA DNAPOL-LAMBDA CON RATONES TRANSGENICOS DE EH. EN COLABORACION CON LA DRA. G BATES (KINGS COLLEGE, LONDON) HEMOS VERIFICADO QUE DNAPOL-LAMBDA PARTICIPA EN LA EXPANSION SOMATICA DE (CAG)N EN EL CEREBRO. ESTO NOS PERMITIRA EXPLORAR POR PRIMERA VEZ SI LA EXPANSION SOMATICA REALMENTE CONTRIBUYE A LA ETIOLOGIA Y PERMITIRA EXPLORAR EL POTENCIAL DE LA DNAPOL-LAMBDA COMO DIANA TERAPEUTICA. POR OTRO LADO, COMO CONTINUACION DEL PROYECTO SAF PREVIO HEMOS VISTO QUE EL FACTOR DE TRANSCRIPCION ATF5 ES SECUESTRADO EN INCLUSIONES DE LAS NEURONAS DE RATONES EH. ESTO HACE POSTULAR UNA BAJADA DE ATF5 SOLUBLE Y ALTERACION TRANSCRIPCIONAL (INCLUIDOS GENES ANTIAPOPTOTICOS COMO MCL1). SIN EMBARGO, PESE A NO EXISTIR NINGUN ANALISIS SISTEMATICO DE LA DISTRIBUCION DE ATF-5 EN CEREBRO ADULTO, EVIDENCIAS INDIRECTAS HAN SENTADO LA NOCION DE QUE ESTE NO EXPRESA ATF-5. PROPONEMOS AQUI VALIDAR LA EXPRESION DE ATF5 EN NEURONAS ADULTAS Y EXPLORAR SU PAPEL FISIOLOGICO Y POSIBLE PARTICIPACION EN LA ETIOLOGIA DE LA EH. FINALMENTE, LAS CYTOPLASMIC POLYADENYLATION ELEMENT BINDING PROTEINS (CPEBS) SE UNEN A MARNS CON SECUENCIAS CPE EN SU REGION 3'UTR PARA REGULAR SU TRADUCCION Y JUEGAN UN PAPEL NOVEDOSO EN PLASTICIDAD SINAPTICA. ACABA DE SER PUBLICADO QUE GRAN PARTE DE MARNS REGULADOS POR CPEB CODIFICAN PROTEINAS IMPLICADAS EN LA EH. EN COLABORACION CON LOS DRS. R MENDEZ Y P NAVARRO (IMIM E IRB, BRACELONA) HEMOS OBSERVADO CAMBIOS EN LOS NIVELES Y DISTRIBUCION DE CPEB4 EN RATONES EH Y PROPONEMOS EXPLORAR SU RELEVANCIA EN LA ETIOPATOGENIA DE LA EH.

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