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SAF2013-43365-R

Financiado

NUEVAS PERSPECTIVAS EN LAS BASES MOLECULARES Y LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS D...

NUEVAS PERSPECTIVAS EN LAS BASES MOLECULARES Y LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DEL SINDROME DE ELLIS-VAN CREVELD Y OSTEOGENESIS IMPERFECTA EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A DOS ENFERMEDADES ESQUELETICAS: EL SINDROME DE ELLIS-VAN CREVELD (EVC) Y OSTEOGENESIS IMPERFECTA (OI), EVC ES UNA DISPLASIA CONDRO-E... ver más

01/01/2013

CSIC

278K€

Presupuesto del proyecto: 278K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 278K€

Descripción del proyecto EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A DOS ENFERMEDADES ESQUELETICAS: EL SINDROME DE ELLIS-VAN CREVELD (EVC) Y OSTEOGENESIS IMPERFECTA (OI), EVC ES UNA DISPLASIA CONDRO-ECTODERMICA RECESIVA CARACTERIZADA POR ALTERACIONES EN EL DESARROLLO OSEO, APENDICES ECTODERMICOS Y CORAZON CAUSADA POR MUTACIONES EN EVC Y EVC2, DATOS PREVIOS GENERADOS EN NUESTRO LABORATORIO PROCEDENTES DEL ANALISIS DE LOS KNOCKOUTS DE EVC Y EVC2 DEMOSTRARON QUE AMBOS GENES CODIFICAN PROTEINAS QUE ACTUAN COMO MEDIADORES POSITIVOS DE LA VIA DE SEÑALIZACION DE HEDGEHOG (HH), EVC Y EVC2 FORMAN UN COMPLEJO PROTEICO EN LA BASE DEL CILIO PRIMARIO E INTERACCIONAN DIRECTAMENTE CON SMO PARA FACILITAR LA DISOCIACION DE LOS COMPLEJOS INHIBIDORES SUFU/GLI3 Y EL TRAFICO DE GLI3 AL EXTREMO DISTAL DEL CILIO, LA LOCALIZACION DE EVC/EVC2 EN LA BASE DEL CILIO ES CRITICA, YA QUE LA EXPRESION DE UNA VARIANTE DE EVC2 ASOCIADA A LA FORMA DOMINANTE DE EVC, DENOMINADA WEYER¿S ACRODENTAL DYSOSTOSIS, PROVOCA LA DISPERSION DE EVC/EVC2 A LO LARGO DE TODA LA ORGANELA Y DISMINUYE LA ACTIVIDAD DE LA VIA DE HH, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS INCREMENTAR NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LA FUNCION DE EVC Y EVC2 Y PARA ELLO PROPONEMOS: I) CARACTERIZAR FUNCIONALMENTE MUTACIONES DE EVC Y EVC2 AISLADAS EN PACIENTES CON EL FIN DE IDENTIFICAR LOS DOMINIOS PEPTIDICOS DE ESTAS PROTEINAS INVOLUCRADOS EN LA FORMACION DEL COMPLEJO EVC/EVC2, SU TRASLOCACION AL CILIO Y LA INTERACCION CON SMO; II) IDENTIFICAR PROTEINAS INTERACCIONANTES CON EVC/EVC2 A TRAVES DE APROXIMACIONES PROTEOMICAS Y DATOS PROCEDENTES DE UN ENSAYO PREVIO DE DOBLE HIBRIDO EN LEVADURAS; III) MEJORAR NUESTRO CONOCIMIENTO DEL FENOTIPO DEL PULMON Y LA TRAQUEA DE LOS RATONES EVC-/- Y EVC2-/- MEDIANTE SECUENCIACION MASIVA DE RNA (RNASEQ); IV) BUSCAR GENES CAPACES DE MODULAR LA INHIBICION DE LA VIA DE HH PROVOCADA POR LA INACTIVACION DE EVC/EVC2 A TRAVES DE LA TECNICA DE "WHOLE GENOME SIRNA SCREEN"; V) INVESTIGAR IN VIVO LA RELACION EPISTATICA ENTRE EVC/EVC2 Y SUFU USANDO MODELOS ANIMALES; Y VI) EVALUAR EL POTENCIAL DE EVC/EVC2 COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN ARTROSIS, UNA ENFERMEDAD EN LA QUE LA VIA DE HH SE ENCUENTRA SOBREACTIVADA, MEDIANTE EL ESTUDIO DE RATONES PTCH1+/-; EVC-/FLX; COL2A1CRE-ERT2, A SU VEZ, OI ES OTRA ENFERMEDAD ESQUELETICA CARACTERIZADA POR FRAGILIDAD OSEA Y FRACTURAS RECURRENTES PRODUCIDA PRINCIPALMENTE POR DEFECTOS EN LA PRODUCCION DE COLAGENO TIPO I, AUNQUE ACTUALMENTE SE CONOCEN 14 GENES MUTADOS EN FORMAS RECESIVAS O DOMINANTES DE OI, EXISTE TODAVIA UN NUMERO CONSIDERABLE DE PACIENTES CON ESTA ENFERMEDAD PARA LOS QUE EL GEN RESPONSABLE Y LA FISIOPATOLOGIA ASOCIADA NO HAN SIDO DESCRITOS, IGUALMENTE, RESULTADOS PROCEDENTES DE NUESTRO LABORATORIO Y LA LITERATURA EXISTENTE INDICAN QUE UN 20-30% DE LOS PACIENTES CON EVC CARECEN DE MUTACIONES EN EVC O EVC2, POR TANTO, UNA SEGUNDA PARTE DE ESTE PROYECTO ESTA DIRIGIDA A BUSCAR NUEVOS GENES RESPONSABLES DE AMBAS ENFERMEDADES MEDIANTE "WHOLE EXOME SEQUENCING" EN PACIENTES CON OI O EVC EN LOS QUE PREVIAMENTE HEMOS DESCARTADO LA PRESENCIA DE MUTACIONES EN LOS GENES CONOCIDOS DE DICHAS ENFERMEDADES, ASIMISMO, PRETENDEMOS ESCLARECER LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS ASOCIADOS A LAS NUEVAS CAUSAS DE OI Y EVC A TRAVES DE ENSAYOS FUNCIONALES EN CULTIVO CELULAR Y EL ESTUDIO DE MODELOS ANIMALES, UN CONOCIMIENTO QUE SERA UTIL PARA EL DESARROLLO DE FUTURAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN ESTAS ENFERMEDADES, SÍNDROME DE ELLIS-VAN CREVELD\ OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA\ VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE HEDGEHOG\ CILIO PRIMARIO\ DESARROLLO DEL HUESO\ SECUENCIACIÓN DE EXOMA COMPLETO

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