PID2021-124048OB-I00
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NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO AGRESIVO: D...
NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO AGRESIVO: DIRIGIDAS CONTRA LAS CELULAS MADRE CANCEROSAS Y LOS PUNTOS DE CONTROL INMUNOLOGICOS
EL LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO (LCM) ES UNA NEOPLASIA DE CELULAS B MADURAS CON UN COMPORTAMIENTO CLINICO Y BIOLOGICO HETEROGENEO. SRY (SEX DETERMINING REGION-Y)-BOX11 (SOX11) SE EXPRESA DE FORMA ABERRANTE EN EL LCM CONVENCIONAL C...
EL LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO (LCM) ES UNA NEOPLASIA DE CELULAS B MADURAS CON UN COMPORTAMIENTO CLINICO Y BIOLOGICO HETEROGENEO. SRY (SEX DETERMINING REGION-Y)-BOX11 (SOX11) SE EXPRESA DE FORMA ABERRANTE EN EL LCM CONVENCIONAL CLINICAMENTE AGRESIVO Y ESTA AUSENTE EN EL SUBTIPO MAS INDOLENTE DE LOS LCM NO-NODALES. RECIENTEMENTE, HEMOS CARACTERIZADO EL ECOSISTEMA INMUNOLOGICO DEL LCM NODAL, OBSERVANDO UNA DISMINUCION SIGNIFICATIVA DE LA MAYORIA DE POBLACIONES DE CELULAS INMUNITARIAS Y LA EXPRESION DE VARIOS GENES RELACIONADOS CON LA ACTIVACION DE LAS CELULAS-T, EN LOS CASOS PRIMARIOS DE LCMS SOX11+ EN COMPARACION CON LOS SOX11-. TAMBIEN IDENTIFICAMOS LA SOBREEXPRESION SIGNIFICATIVA DE CD70 Y OTROS PUNTOS DE CONTROL INMUNOLOGICOS EN LOS LCMS NODALES SOX11+. LA SOBREEXPRESION DE CD70 SE ASOCIO A UN DESEQUILIBRIO DEL MICROAMBIENTE INMUNE TUMORAL, CARACTERIZADO POR UNA MAYOR INFILTRACION DE CELULAS-T REGULADORAS EFECTORAS (ETREG), UNA MAYOR PROLIFERACION Y UN CURSO CLINICO MAS AGRESIVO. JUNTOS, NUESTROS RESULTADOS SUGIEREN QUE CD70 Y LAS ETREG PODRIAN SER POTENCIALES OBJETIVOS INMUNE-TERAPEUTICOS EN PACIENTES CON LCM. ADEMAS, RECIENTEMENTE, HEMOS OBSERVADO UN ENRIQUECIMIENTO DE LAS FIRMAS DE GENES DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICOS (CMH) Y LEUCEMICAS (CML) EN LCMS SOX11+ EN COMPARACION CON LOS CASOS PRIMARIOS NEGATIVOS. MUSASHI2 (MSI2), INVOLUCRADO EN MANTENER LA AUTORRENOVACION Y PREVENIR LA DIFERENCIACION EN LAS CELULAS MADRE EMBRIONARIAS (CME) Y CMH, EMERGIO COMO UNO DE LOS GENES RELACIONADOS CON LAS CELULAS MADRE CANCEROSAS (CMC) SIGNIFICATIVAMENTE MAS DIFERENCIADOS ENTRE LOS LCMS SOX11+ Y LOS SOX11-, CORRELACIONANDO POSITIVAMENTE CON LA EXPRESION DE SOX11 EN LOS CASOS PRIMARIOS. LA REGULACION POSITIVA DE MSI2 SE ASOCIO SIGNIFICATIVAMENTE CON UNA SUPERVIVENCIA MAS CORTA EN PACIENTES CON LCM. LAS LINEAS CELULARES CON MSI2 SILENCIADO TIENEN UN CRECIMIENTO CLONOGENICO SIGNIFICATIVAMENTE REDUCIDO Y UNA MAYOR APOPTOSIS Y SENSIBILIDAD A LOS FARMACOS CITOTOXICOS IN VITRO. ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE MSI2 PODRIA DESEMPEÑAR UN PAPEL CLAVE EN EL MANTENIMIENTO DE LAS CMC Y LA QUIMIO-RESISTENCIA EN LOS LCMS, PRESENTANDO A MSI2 COMO UN PROMETEDOR BIOMARCADOR DE LCM-CMC Y COMO POTENCIAL OBJETIVO TERAPEUTICO PARA LOS LCMS RECIDIVANTES/REFRACTARIOS.NUESTRA HIPOTESIS ES QUE UNA POBLACION DE CELULAS DEL LCM TIENE LA CAPACIDAD DE EVADIR EL SISTEMA INMUNITARIO A TRAVES DE LA REGULACION POSITIVA DEL CONTROL INMUNOLOGICO, CD70; ASI COMO PROMOVER LA RECAIDA CON UNA ENFERMEDAD MAS AGRESIVA Y RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS ACTUALES GRACIAS A LAS CAPACIDADES DE AUTORRENOVACION, A TRAVES DE LA REGULACION POSITIVA DE MSI2, LO QUE PODRIA EXPLICAR POR QUE EL LCM SIGUE SIENDO UN LINFOMA INCURABLE, A PESAR DE UNA TASA APARENTEMENTE ALTA DE REMISION COMPLETA AL TRATAMIENTO INICIAL DE LOS PACIENTES. NUESTRO OBJETIVO ES IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR EL PAPEL FUNCIONAL Y LA RELEVANCIA CLINICA DE CD70 Y OTROS PUNTOS DE CONTROL INMUNOLOGICO; Y AL MISMO TIEMPO MSI2 Y OTROS FACTORES CMC, RESPONSABLES DE LOS MECANISMOS INMUNOSUPRESORES Y EL CRECIMIENTO CLONOGENICO CON RESISTENCIA A LAS TERAPIAS ACTUALES EN LCM, CON EL FIN DE ENCONTRAR NUEVOS BIOMARCADORES Y POTENCIALES DIANAS PARA ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS MAS ESPECIFICAS Y EFECTIVAS EN EL LCM AGRESIVO. PARA ELLO SE DESARROLLARAN MODELOS PRECLINICOS IN VITRO E IN VIVO PARA EVALUAR INMUNOTERAPIAS Y TERAPIAS ANTI-CMC QUE AYUDARIAN A AUMENTAR LA SUPERVIVENCIA Y BIENESTAR EN PACIENTES CON LCM RECIDIVANTE/REFRACTARIO. EOPLASIAS LINFOIDES\CELULAS MADRE CANCEROSAS\MICROAMBIENTE INMUNOLOGICO TUMORAL\SOX11 [SRY (REGION Y DETERMINANTE DEL SE\LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO (LCM)\LINFOMAS NO HODGKIN (LNH)
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
248K€
Líder del proyecto
CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE...
Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
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