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PID2020-116303RB-I00

Financiado
NUEVOS ACTORES CON POTENCIAL PARA REGULAR LA DIFERENCIACION, ACTIVACION Y MIGRAC...
NUEVOS ACTORES CON POTENCIAL PARA REGULAR LA DIFERENCIACION, ACTIVACION Y MIGRACION LINFOCITARIA EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER TIENE COMO OBJETIVO UTILIZAR EL SISTEMA INMUNOLOGICO DEL PACIENTE COMO UNA HERRAMIENTA TERAPEUTICA ALTAMENTE SELECTIVA E INAGOTABLE PARA ERRADICAR EL TUMOR PRIMARIO Y LAS METASTASIS DERIVADAS DEL MISMO.... LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER TIENE COMO OBJETIVO UTILIZAR EL SISTEMA INMUNOLOGICO DEL PACIENTE COMO UNA HERRAMIENTA TERAPEUTICA ALTAMENTE SELECTIVA E INAGOTABLE PARA ERRADICAR EL TUMOR PRIMARIO Y LAS METASTASIS DERIVADAS DEL MISMO. ALGUNAS INMUNOTERAPIAS YA SE USAN PARA TRATAR TUMORES HEMATOPOYETICOS Y SOLIDOS. EL BLOQUEO DE LOS REGULADORES INMUNITARIOS NEGATIVOS PD-1 Y CTLA-4 SE HA CONVERTIDO EN LA OPCION DE TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA PARA TUMORES METASTASICOS O IRRESECABLES EN ALGUNAS NEOPLASIAS. A PESAR DE LAS GRANDES ESPERANZAS EN ESTAS TERAPIAS, LAS RESPUESTAS DURADERAS COMPLETAS NO SUELEN SUPERAR EL 20%, ESPECIALMENTE EN TUMORES SOLIDOS. AUNQUE ALGUNAS DE LAS RESISTENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS SON INTRINSECAS A LAS CELULAS TUMORALES, MUCHAS OTRAS DEPENDEN DE SEÑALES INMUNOSUPRESORAS DEL MICROAMBIENTE TUMORAL (TME). EN ESTE PROYECTO ABORDAREMOS EL ESTUDIO DE TRES NUEVAS SEÑALES QUE CONTRIBUYEN A LA SUPRESION INMUNE. 1. ALGUNAS SEÑALES DEL TME DIRIGEN LA DIFERENCIACION DE CELULAS T CD4+ NAIVE HACIA LAS LLAMADAS CELULAS TREG INDUCIBLES (ITREGS), QUE NO SOLO SUPRIMEN LA INMUNIDAD LOCALMENTE SINO QUE ADEMAS EXPANDEN LA INMUNOSUPRESION A NIVEL SISTEMICO. EN LINFO-DAM PLANEAMOS EXPLORAR EL PAPEL DE LAS LAMININAS, PROTEINAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR, EN LA DIFERENCIACION DE ITREGS. LAS LAMININAS SON PROTEINAS HETEROTRIMERICAS COMPUESTAS POR SUBUNIDADES ALPHA,BETA,GAMMA; LA ESPECIFICIDAD FUNCIONAL LA DETERMINA LA SUBUNIDAD ALPHA. RESULTADOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE LA LAMININA A4B1G1 PROMUEVE, MIENTRAS QUE A5B1G1 INHIBE, LA DIFERENCIACION DE CELULAS NAIVE A TREGS IN VITRO. USAREMOS PROTEOMICA Y FOSFOPROTEOMICA CUANTITATIVA PARA DETERMINAR LAS VIAS DE SEÑALIZACION QUE CAUSAN LA DIVERGENCIA FENOTIPICA ENTRE ESTAS LAMININAS. 2. TAMBIEN ESTUDIAREMOS LA INFLUENCIA DEL METABOLISMO TUMORAL EN LA INMUNOTERAPIA. LAS CELULAS TUMORALES INDUCEN UN ESTRES METABOLICO QUE ALTERA LA FUNCION DE OTRAS CELULAS EN EL TME. LA ANGIOGENESIS ABERRANTE FAVORECE LA HIPOXIA QUE RETROALIMENTA EL ESTRES METABOLICO AL PROMOVER LA GLUCOLISIS EN LAS CELULAS TUMORALES. POR CONTRA, SE HA SUGERIDO QUE LA NORMALIZACION VASCULAR FAVORECE UN METABOLISMO TUMORAL MAS OXIDATIVO. HEMOS DEMOSTRADO UN NEXO ENTRE LA NORMALIZACION VASCULAR Y LA INFILTRACION DE LINFOCITOS. EN LINFO-DAM MODIFICAREMOS EL METABOLISMO DE LAS CELULAS TUMORALES ALTERANDO EL TRANSPORTE DE PIRUVATO A LA MITOCONDRIA, Y ESTUDIAREMOS COMO ESTOS CAMBIOS AFECTAN LA INFILTRACION INMUNE Y LA RESPUESTA A LA INMUNOTERAPIA. 3. FINALMENTE, AUNQUE EL BLOQUEO DEL CHECKPOINT INMUNE PD-1 (O DE SU LIGANDO PD-L1) SE USA AMPLIAMENTE EN LA CLINICA, SE DESCONOCE COMO PD-1 TRANSDUCE LAS SEÑALES NEGATIVAS EN LOS LINFOCITOS T. EN ANTERIORES PROYECTOS DESCUBRIMOS QUE LA ESTIMULACION DE PD-1 EN CELULAS T CD8+ INDUCE UN PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL ESPECIFICO Y DEPENDIENTE DEL TIEMPO DE ESTIMULACION, NO ASOCIADO CON LA INHIBICION DE LAS SEÑALES PROCEDENTES DEL TCR O LAS MOLECULAS CO-ESTIMULADORAS. EN LINFO-DAM EXPLORAREMOS EL PAPEL DE UNA PROTEASA INTRACELULAR EN LA SEÑALIZACION INDUCIDA POR PD-1 Y, EN COLABORACION CON UNA COMPAÑIA BIOFARMACEUTICA, PROBAREMOS LA UTILIDAD TERAPEUTICA DE INHIBIDORES ESPECIFICOS PARA AUMENTAR LA CAPACIDAD TUMORICIDA DE LAS CELULAS T. ESPERAMOS QUE LINFO-DAM IDENTIFIQUE Y/O VALIDE NUEVAS DIANAS IMPLICADAS EN LA DIFERENCIACION, ACTIVACION Y MIGRACION DE LAS CELULAS T, CON EL FIN DE GENERAR CONOCIMIENTO Y ESTRATEGIAS ORIGINALES PARA REVERTIR LAS RESISTENCIAS ASOCIADAS A LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER NMUNOTERAPIA\INFLAMACION\METABOLISMO\LAMININAS\CELULAS TREG\CANCER ver más
01/01/2020
CSIC
333K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 333K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M