Innovating Works

SAF2015-65157-R

Financiado
COMBINACION DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Y EXPRESION INTRATUMORAL DE GENES INMUNO...
COMBINACION DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Y EXPRESION INTRATUMORAL DE GENES INMUNOESTIMULADORES PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LA INMUNOTERAPIA CONTRA EL CANCER ES UNA DE LAS ESTRATEGIAS QUE MAS ESTA PROGRESANDO EN LOS ULTIMOS AÑOS, AUNQUE ALGUNOS TUMORES COMO EL ADENOCARCINOMA DUCTAL DE PANCREAS (ADP) SE MUESTRAN TODAVIA REFRACTARIOS, DIFERENTES MODALIDA... LA INMUNOTERAPIA CONTRA EL CANCER ES UNA DE LAS ESTRATEGIAS QUE MAS ESTA PROGRESANDO EN LOS ULTIMOS AÑOS, AUNQUE ALGUNOS TUMORES COMO EL ADENOCARCINOMA DUCTAL DE PANCREAS (ADP) SE MUESTRAN TODAVIA REFRACTARIOS, DIFERENTES MODALIDADES, COMO LA TERAPIA CELULAR ADOPTIVA (TCA) Y LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES DEL TIPO "IMMUNE CHEKCPOINT INHIBITOR" (ICI) SE HAN DESARROLLADO DE MODO PARALELO, MOSTRADO SUS PROPIAS VENTAJAS Y LIMITACIONES, LA TCA PERMITE ADMINISTRACIONES REPETIDAS DE CELULAS CITOTOXICAS EXPANDIDAS Y ACTIVADAS EX VIVO, PERO DEBE HACER FRENTE A UN ESCASO RECLUTAMIENTO EN LOS TUMORES SOLIDOS Y A SU INACTIVACION EN EL MICROAMBIENTE DE LOS MISMOS, POR SU PARTE, LOS ICI HAN MOSTRADO SU CAPACIDAD DE REVERTIR MECANISMOS DE INMUNOSUPRESION TUMORAL BLOQUEANDO SEÑALES INHIBITORIAS COMO LAS MEDIADAS POR EL EJE PD-1/PD-L1, POR LO QUE PODRIAN MOSTRAR SINERGIA CON LA TCA, SIN EMBARGO, LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE LOS ICI CONLLEVA IMPORTANTES EFECTOS ADVERSOS, SOBRE TODO CUANDO SE COMBINAN VARIOS A LA VEZ,EN EL PRESENTE PROYECTO PROPONEMOS UTILIZAR LA TERAPIA GENICA (TG) PARA EXPRESAR DE FORMA LOCAL Y CONTROLADA UNA COMBINACION DE ICI Y CITOQUINAS QUE MODIFIQUEN EL MICROAMBIENTE TUMORAL PARA INCREMENTAR LA EFICACIA DE LA TCA, NUESTRA HIPOTESIS SE BASA EN QUE LA PRODUCCION INTRATUMORAL DE ESTOS FACTORES FOMENTARIA EL RECLUTAMIENTO Y LA ACCION CITOTOXICA DE LAS CELULAS EFECTORAS, ASI COMO LA RESPUESTA INMUNE ENDOGENA, SIN EXPONER AL SUJETO A CONCENTRACIONES TOXICAS A NIVEL SISTEMICO,EL OBJETIVO GENERAL ES DEFINIR A NIVEL PRE-CLINICO UN PROTOCOLO DE TCA/TG QUE SEA EFICAZ, SEGURO Y COMPATIBLE CON TERAPIAS NEO-ADYUVANTES ESTANDAR PARA EL ADP, EN NUESTROS EXPERIMENTOS LA TCA SE BASARA EN CELULAS CIK (“CYTOKINE-INDUCED KILLER”) OBTENIDAS DE SANGRE PERIFERICA, PARA LA EXPRESION INTRATUMORAL DE GENES TERAPEUTICOS SE UTILIZARA UN VECTOR ADENOVIRAL DE ALTA CAPACIDAD (HC-AD) QUE PERMITE LA TRANSFERENCIA SIMULTANEA DE VARIOS TRANSGENES EN EL NICHO TUMORAL Y EL MANTENIMIENTO DE SU EXPRESION DE FORMA CONTROLADA UTILIZANDO UN SISTEMA INDUCIBLE POR MIFEPRISTONA, LAS PROPIEDADES DE ESTE VECTOR PERMITEN PAUTAR VARIOS CICLOS DE EXPRESION TRAS UNA UNICA ADMINISTRACION LOCAL, COINCIDIENDO CON CADA ADMINISTRACION DE LAS CELULAS CIK, SE MODIFICARA LA CAPSIDE DEL HC-AD PARA FAVORECER LA TRANSDUCCION DEL ESTROMA TUMORAL Y CON ELLO SU PERSISTENCIA, COMO GENES TERAPEUTICOS SE EVALUARAN (I) QUIMIOCINAS PARA FACILITAR EL RECLUTAMIENTO, SELECCIONADAS EN FUNCION DE SU ACTIVIDAD SOBRE CELULAS CIK; (II) UNA VEZ EN EL TUMOR, LA CAPACIDAD CITOTOXICA DE ESTAS CELULAS SE ESTIMULARA GRACIAS A LA PRODUCCION DE INTERLEUQUINA 12 (IL-12), Y (III) SE EVITARA SU INACTIVACION MEDIANTE EXPRESION DEL ICI ANTI PD-L1, LA PRUEBA DE CONCEPTO SE LLEVARA A CABO EN MODELOS MURINOS, INCLUYENDO XENOINJERTOS HUMANOS, MODELOS INMUNOCOMPETENTES BASADOS EN IMPLANTACION ORTOTOPICA DE CELULAS TUMORALES Y CANCER DE PANCREAS ESPONTANEO EN RATONES TRANSGENICOS, SE CONSTRUIRAN DIFERENTES VECTORES PARA EVALUAR LA CONTRIBUCION RELATIVA DE CADA UNO DE LOS GENES TERAPEUTICOS A LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO Y SU IMPACTO EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL, SE PRESTARA ESPECIAL ATENCION A LA RELACION ENTRE LA CONCENTRACION LOCAL Y SISTEMICA ESTAS PROTEINAS Y SU INFLUENCIA SOBRE LA TOXICIDAD, ESPERAMOS QUE ESTE PROYECTO RESULTE EN LA GENERACION DE UN VECTOR DE TG QUE PERMITA DE UNA FORMA SEGURA LA COMBINACION DE VARIOS AGENTES INMUNOESTIMULADORES Y TCA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SOLIDOS DE MAL PRONOSTICO, ADENOVIRUS\TERAPIA GÉNICA\CÁNCER\PÁNCREAS\INTERLEUQUINA 12\QUIMIOQUINA\TERAPIA CELULAR ADOPTIVA\ANTICUERPO MONOCLONAL ver más
01/01/2015
FUNOACION PARA LA...
Presupuesto desconocido
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Líder del proyecto
FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 12M