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SAF2017-83732-R

Financiado
REPROGRAMACION DEL MICROAMBIENTE TUMORAL PARA AUMENTAR LA EFICACIA DE LA INMUNOT...
REPROGRAMACION DEL MICROAMBIENTE TUMORAL PARA AUMENTAR LA EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER LA PRACTICA CLINICA INDICA QUE ES POSIBLE REPROGRAMAR EL SISTEMA INMUNE PARA DETENER LA PROGRESION NEOPLASICA E INCLUSO ELIMINAR TUMORES AVANZADOS, ENTRE EL ARSENAL INMUNOTERAPEUTICO DISPONIBLE PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SOLID... LA PRACTICA CLINICA INDICA QUE ES POSIBLE REPROGRAMAR EL SISTEMA INMUNE PARA DETENER LA PROGRESION NEOPLASICA E INCLUSO ELIMINAR TUMORES AVANZADOS, ENTRE EL ARSENAL INMUNOTERAPEUTICO DISPONIBLE PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SOLIDOS DESTACAN POR SUS RESULTADOS CLINICOS LOS ANTICUERPOS BLOQUEADORES DE LOS “CHECKPOINT” INMUNES, PARTICULARMENTE LOS DIRIGIDOS CONTRA PD1 (EXPRESADO EN LINFOCITOS T Y MACROFAGOS ANTI-TUMORALES) Y SUS LIGANDOS PD-L1/2 (EXPRESADOS POR CELULAS TUMORALES Y ALGUNAS CELULAS PRESENTADORAS), ESTOS ANTICUERPOS ACTUAN COMO POTENTES INMUNOESTIMULADORES AL ELIMINAR EL BLOQUEO DE LA FUNCION EFECTORA DE LOS LINFOCITOS INFILTRANTES EN EL TUMOR (TILS) INDUCIDO POR EL MICROAMBIENTE TUMORAL (TME), AUNQUE EL BLOQUEO DE LOS CHECKPOINT INMUNES HAN REVOLUCIONADO LA ONCOLOGIA CLINICA, EL NUMERO DE PACIENTES QUE OBTIENEN UN BENEFICIO CLINICO PERDURABLE ES AUN RELATIVAMENTE BAJO E IMPREDECIBLE, ELLO SE DEBE A LA MULTITUD Y HETEROGENEIDAD DE LOS MECANISMOS INMUNOSUPRESORES QUE OPERAN EN EL TME Y A LA DEPENDENCIA DEL NUMERO Y CALIDAD DE LOS TILS QUE INFILTRAN LOS TUMORES PARA SU EFECTIVIDAD, ESTO ES ESPECIALMENTE LIMITANTE EN TUMORES LLAMADOS INMUNOLOGICAMENTE ‘FRIOS’, CON BAJO NUMERO DE TILS, LA EXCLUSION DE LOS TILS EN ESTOS TUMORES OCURRE POR I) ALTERACIONES EN LA PRODUCCION DE QUIMIOQUINAS U OTROS QUIMIOATRAYENTES DE CELULAS T, II) LA EXPRESION DE MOLECULAS INMUNOSUPRESORAS COMO PD-L1, III) UNA DEFICIENTE ACTIVACION Y EXPANSION DE LINFOCITOS REACTIVOS CONTRA EL TUMOR, Y IV) EL ESTADO ANORMAL DE LA VASCULATURA TUMORAL, UN RETO CENTRAL DE LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER ES REPROGRAMAR EL TME PARA ATENUAR LA INMUNOSUPRESION Y CONVERTIR LOS TUMORES ‘FRIOS’ EN INMUNOLOGICAMENTE ‘CALIENTES’ Y SUSCEPTIBLES A LA ACTIVIDAD DE LOS BLOQUEADORES DE LOS CHECKPOINT INMUNES, TME-REP CONTINUARA NUESTRA BUSQUEDA DE DIANAS QUE AUMENTEN LA INFILTRACION Y LA ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL DE LOS TILS MEDIANTE EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA COESTIMULACION DE LOS LINFOCITOS T, SU TRAFICO AL PARENQUIMA TUMORAL Y LA SEÑALIZACION INDUCIDA POR PD-1, ESPECIFICAMENTE: 1) ESTUDIAREMOS COMO CCR5 MAXIMIZA LA CO-ESTIMULACION DE LINFOCITOS T CD4+ INDUCIENDO LA FORMACION DE OLIGOMEROS DEL RECEPTOR DE CELULAS T (TCR) DE ALTA VALENCIA, HEMOS IDENTIFICADO UNA NUEVA CONEXION ENTRE CCR5 Y LA SINTESIS DE CERAMIDAS QUE PODRIA AFECTAR A LA OLIGOMERIZACION DEL TCR REGULANDO LA RIGIDEZ DE LA MEMBRANA; AHONDAREMOS EN ESTA VIA DESCUBRIENDO LAS MOLECULAS IMPLICADAS Y SUS CONSECUENCIAS EN LA COOPERACION ENTRE LINFOCITOS T CD4/CD8, Y LINFOCITOS T CD4/CELULAS B, 2) ANALIZAREMOS LAS SEÑALES DE PD-1 QUE REPRIMEN LA EXPRESION DE LOS GENES CHCHD3 Y CHCHD10 EN LOS LINFOCITOS CD8+ Y SUS CONSECUENCIAS EN LA ESTRUCTURA Y FUNCION MITOCONDRIAL; ASI MISMO, EVALUAREMOS EL PAPEL DE TENEURINA-1 EN LA VIA SUPRESORA INDUCIDA POR PD-1 EN DICHOS LINFOCITOS, FINALMENTE 3) CONTINUAREMOS NUESTROS ESTUDIOS SOBRE LA FUNCION DE SOD3 REVIRTIENDO EL ‘CHECKPOINT’ VASCULAR QUE LIMITA LA INFILTRACION LINFOCITARIA, IDENTIFICANDO EL MECANISMO POR EL CUAL INTERFIERE CON LA ACTIVIDAD DE NF-KB Y SU INFLUENCIA EN LA ADHESION Y DIAPEDESIS DE DISTINTOS SUBTIPOS DE LINFOCITOS T, LOS TRES BLOQUES CONSTITUYEN ASPECTOS INTERCONECTADOS PARA ENTENDER LA CONEXION ENTRE EL SISTEMA INMUNE Y EL CANCER, CON POSIBLES IMPLICACIONES EN LA INMUNOTERAPIA DE ESTA ENFERMEDAD, POR ELLO EL PROYECTO SE ENCLAVA EN EL RETO DE “SALUD, CAMBIO DEMOGRAFICO Y BIENESTAR” DE LA “ESTRATEGIA ESPAÑOLA DE CIENCIA Y TECNOLOGIA Y DE INNOVACION”, CANCER\INMUNOTERAPIA\COESTIMULACIÓN\QUIMIOCINAS\TOLERANCIA\CHECKPOINT INMUNE\ENDOTELIO\TRANSMIGRACIÓN\ESTRÉS OXIDATIVO ver más
01/01/2017
CSIC
339K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 339K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M