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PID2019-110275RB-I00

Financiado

NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS BASADAS EN INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS PARA...

NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS BASADAS EN INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS PARA LA ELIMINACION DEL RESERVORIO LATENTE DEL VIH-1 LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) ES ACTUALMENTE INCURABLE DEBIDO A LA EXISTENCIA DE RESERVORIOS FORMADOS POR CELULAS INFECTADAS CON LARGA VIDA MEDIA QUE PERMANECEN EN LATENCIA, EL TRATAMIENTO ANTIRRET... ver más

01/01/2019

ISCIII

157K€

Presupuesto del proyecto: 157K€

Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

ISCIII

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII)

TRL 4-5 | 23M€

Presupuesto del proyecto 157K€

Descripción del proyecto LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) ES ACTUALMENTE INCURABLE DEBIDO A LA EXISTENCIA DE RESERVORIOS FORMADOS POR CELULAS INFECTADAS CON LARGA VIDA MEDIA QUE PERMANECEN EN LATENCIA, EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL COMBINADO (TARC) HA MEJORADO LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES PERO NO ES CAPAZ DE ELIMINAR EL RESERVORIO, QUE SE MANTIENE ESTABLE A LO LARGO DE LOS AÑOS, ESTE RESERVORIO ESTA FORMADO PRINCIPALMENTE POR LINFOCITOS T CD4 DE MEMORIA Y MACROFAGOS, LA ESTABILIDAD DEL RESERVORIO SE RELACIONA CON LA PROLIFERACION HOMEOSTATICA INDUCIDA POR CITOKINAS COMO IL-2, IL-7 O IL-15, DEBIDO A LA INCAPACIDAD DEL TARC DE ELIMINAR EL RESERVORIO, SE HAN DISEÑADO NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS COMO LA DE KICK AND KILL QUE PRETENDE REACTIVAR LAS CELULAS INFECTADAS EN LATENCIA PARA HACERLAS VISIBLES AL TARC Y LA RESPUESTA INMUNE, PARA ELLO SE ESTAN UTILIZANDO AGENTES REACTIVADORES DE LA LATENCIA (LRAS) PERO, HASTA AHORA, NO SE HA PODIDO DETERMINAR QUE REDUZCAN DE MANERA EFICIENTE EL TAMAÑO DEL RESERVORIO, PRIMERO, PORQUE LOS LRAS NO SON LO SUFICIENTEMENTE POTENTES PARA REACTIVAR EL PROVIRUS LATENTE, Y SEGUNDO, PORQUE LA RESPUESTA CITOTOXICA ESTA DISMINUIDA EN PACIENTES CON INFECCION CRONICA, POR TANTO, NUEVAS ESTRATEGIAS PARA DESTRUIR EL RESERVORIO SON NECESARIAS, NUESTRO GRUPO LLEVA VARIOS AÑOS ESTUDIANDO LA CAPACIDAD ANTIVIRAL DE FARMACOS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS (ITKS) QUE SE UTILIZAN PARA TRATAR LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC), ESTOS FARMACOS TIENEN UNA POTENTE ACTIVIDAD CITOSTATICA QUE INTERFIERE DIRECTAMENTE CON LA INFECCION POR VIH DE LINFOCITOS T CD4 AL PRESERVAR LA ACTIVIDAD ANTIVIRAL DEL FACTOR INMUNE INNATO SAMHD1, ADEMAS, LOS ITKS PUEDEN TAMBIEN INTERFERIR CON LA PROLIFERACION HOMEOSTATICA DE LINFOCITOS T CD4 MEDIADA POR IL-2 E IL-7, POR ULTIMO, SE HA DESCRITO QUE ALGUNOS ITKS PUEDEN INDUCIR IN VIVO LA EXPANSION CLONAL DE LINFOCITOS GRANULARES GRANDES (LGLS) CON FENOTIPO CITOTOXICO, ESTAS POBLACIONES DE CELULAS CITOTOXICAS PODRIAN SER RESPONSABLES DEL MANTENIMIENTO DE LA RESPUESTA ANTILEUCEMICA QUE SE OBSERVA EN ALGUNOS PACIENTES CON LMC QUE ABANDONAN INDEFINIDAMENTE EL TRATAMIENTO POR HABER ALCANZADO UNA RESPUESTA MOLECULAR PROFUNDA (RMP) ANTILEUCEMICA MANTENIDA, POR TANTO, EL USO TEMPORAL DE ITKS JUNTO CON TARC EN PACIENTES CON INFECCION CRONICA POR VIH PODRIA, POR UN LADO, INTERFERIR CON LA PROLIFERACION HOMEOSTATICA DEL RESERVORIO, Y POR OTRO LADO, INDUCIR UNA POTENTE RESPUESTA CITOTOXICA QUE DESTRUYERA LAS CELULAS INFECTADAS DEL RESERVORIO, UNA VEZ REACTIVADO EL PROVIRUS CON LRAS, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: 1) DETERMINAR SI LOS ITKS PUEDEN INTERFERIR CON LA INFECCION POR VIH EN EL OTRO COMPONENTE ESENCIAL DEL RESERVORIO: LOS MACROFAGOS; 2) EVALUAR SI EL TRATAMIENTO CON ITKS PUEDE INDUCIR UNA RESPUESTA CITOTOXICA EN CELULAS DE SANGRE DE PACIENTES CON INFECCION AGUDA Y CRONICA CON VIH O COINFECTADOS VIH/VHC; 3) ANALIZAR EL MECANISMO DE ACCION DE ITKS PARA INDUCIR UNA RESPUESTA ANTILEUCEMICA Y ANTIVIRAL MANTENIDA INCLUSO DESPUES DE ABANDONAR EL TRATAMIENTO, UTILIZANDO CELULAS DE PACIENTES CON LMC TRATADOS CON ITKS O SIN TRATAR POR HABER ALCANZADO RMP MANTENIDA; 4) DETERMINAR LA CAPACIDAD DEL ITK DASATINIB PARA REDUCIR EL TAMAÑO DEL RESERVORIO IN VIVO EN RATONES HUMANIZADOS CON INFECCION CRONICA POR VIH, LOS RESULTADOS OBTENIDOS NOS PERMITIRAN EVALUAR LA VIABILIDAD DE UTILIZAR ITKS COMO ADYUVANTES DEL TARC PARA AVANZAR EN LA CURACION DE LA INFECCION CRONICA POR VIH, VIH\INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS\DASATINIB\LINFOCITOS T CD4+\MACROFAGOS\CELULAS NK\LINFOCITOS T CD8+\SAMHD1\INTERFERON\CITOKINAS

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