ESTUDIO DE COMPUESTOS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS PARA IMPEDIR LA FORMACION...
ESTUDIO DE COMPUESTOS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS PARA IMPEDIR LA FORMACION DEL RESERVORIO LATENTE DEL VIH-1 EN LINFOCITOS T CD4+
LA INFECCION POR VIH-1 ES TODAVIA INCURABLE DEBIDO A QUE EL VIRUS INTEGRA SU GENOMA EN EL GENOMA DE LA CELULA EN FORMA DE PROVIRUS. EN LINFOCITOS T CD4+, LAS PRINCIPALES DIANAS DEL VIH-1, EL PROVIRUS PERMANECE LATENTE CUANDO LA CE...
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Descripción del proyecto
LA INFECCION POR VIH-1 ES TODAVIA INCURABLE DEBIDO A QUE EL VIRUS INTEGRA SU GENOMA EN EL GENOMA DE LA CELULA EN FORMA DE PROVIRUS. EN LINFOCITOS T CD4+, LAS PRINCIPALES DIANAS DEL VIH-1, EL PROVIRUS PERMANECE LATENTE CUANDO LA CELULA ESTA EN REPOSO Y SE REPLICA ACTIVAMENTE CUANDO LA CELULA SE ACTIVA EN RESPUESTA A UN ESTIMULO. LA FORMACION DEL RESERVORIO SE INICIA DE MANERA INMEDIATA DURANTE LA INFECCION AGUDA DEBIDO A UNA ACTIVACION MASIVA DE CD4 QUE ES RESPONSABLE DE LA DESTRUCCION DE ESTAS CELULAS Y DE LA DISEMINACION VIRAL ACTIVA. CUANDO LA ENFERMEDAD ALCANZA LA FASE CRONICA, EL RESERVORIO SE ESTABILIZA EN PRESENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TAR) PERO NO DISMINUYE SINO QUE SE MANTIENE DEBIDO, PRINCIPALMENTE, A LA PROLIFERACION HOMEOSTATICA DE CD4 DE MEMORIA INFECTADOS EN LATENCIA QUE VAN REAPROVISIONANDO EL RESERVORIO. POR TANTO, LOS PACIENTES INFECTADOS DEBEN RECIBIR TAR DE POR VIDA, LO CUAL OCASIONA LA APARICION DE RESISTENCIAS Y EFECTOS SECUNDARIOS, ASI COMO LA SOBRECARGA DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD.LA ESTRATEGIA KICK AND KILL, ORIENTADA A REACTIVAR Y ELIMINAR EL RESERVORIO, NO HA TENIDO EXITO HASTA AHORA POR LO QUE NUEVAS ESTRATEGIAS SON NECESARIAS. LA TENDENCIA ACTUAL ES ADMINISTRAR DE MANERA TEMPRANA EL TAR A PACIENTES CON INFECCION AGUDA PARA REDUCIR EN LO POSIBLE EL TAMAÑO DEL RESERVORIO, LO CUAL SE RELACIONA CON MEJOR PRONOSTICO Y CON UNA POSIBLE INTERRUPCION CONTROLADA DEL TAR. NO OBSTANTE, NO SE DISPONE ACTUALMENTE DE NINGUN METODO QUE PERMITA REDUCIR LA ACTIVACION MASIVA DE CD4 QUE SE PRODUCE DURANTE LA INFECCION AGUDA, LO CUAL PERMITIRIA NO SOLAMENTE DISMINUIR LA REPLICACION VIRAL, LA DISEMINACION DEL VIRUS Y EL TAMAÑO DEL RESERVORIO, SINO TAMBIEN PRESERVAR LA INTEGRIDAD DE LA RESPUESTA INMUNE, MANTENIENDO LOS NIVELES DE CD4 Y CD8 ESPECIFICOS DEL VIH-1 QUE SON DESTRUIDOS DURANTE LA INFECCION AGUDA.EN TRABAJOS ANTERIORES, NUESTRO GRUPO HA DESCRITO QUE LA INFECCION POR VIH-1 INDUCE LA ACTIVACION DE LAS KINASAS PKCTHETA Y P56LCK EN CD4. COMO CONSECUENCIA, EL TRATAMIENTO DE ESTAS CELULAS CON INHIBIDORES SELECTIVOS DE PKCTHETA O P56LCK IMPIDIA LA INTEGRACION DEL PROVIRUS. NUESTRA PROPUESTA ERA, POR TANTO, EXPLORAR LA POSIBILIDAD DE QUE ESTOS INHIBIDORES PUDIERAN UTILIZARSE COMO ADYUVANTES DEL TAR EN PACIENTES CON INFECCION AGUDA PARA REDUCIR LA ACTIVACION DE CD4 Y ASI IMPEDIR LA FORMACION DEL RESERVORIO. PUESTO QUE EN LA ACTUALIDAD NO EXISTEN INHIBIDORES SELECTIVOS DE PKCTHETA QUE ESTEN SIENDO UTILIZADOS EN CLINICA, PROPONEMOS EN ESTE PROYECTO REALIZAR EL ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE UN PANEL DE INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS (ITKS) QUE SE USAN ACTUALMENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC). NUESTROS ESTUDIOS CON EL ITK DASATINIB MUESTRAN QUE ESTE COMPUESTO ES MUY EFICAZ PARA BLOQUEAR LA REPLICACION DEL VIH-1 EN CD4 PERO NO HEMOS DEFINIDO EN DETALLE SU MECANISMO DE ACCION. POR TANTO, AHORA NOS PROPONEMOS PROFUNDIZAR EN ESTE ESTUDIO CON LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: 1) EVALUAR LA ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE ITKS CONTRA LA INFECCION POR VIH-1 EN CD4; 2) ESTUDIAR EL MECANISMO DE ACCION DE ITKS EN EL CONTEXTO DE LA INFECCION POR VIH-1; Y 3) ANALIZAR LA INFECCION POR VIH-1 EN PBMCS DE PACIENTES CON LMC EN TRATAMIENTO CON ITKS. LOS RESULTADOS OBTENIDOS PODRIAN DESVELAR EL MEJOR ITK CANDIDATO PARA REALIZAR EN EL FUTURO UN ENSAYO CLINICO PILOTO CON PACIENTES CON INFECCION AGUDA POR VIH-1 EN EL QUE SE ADMINISTRARA COMO ADYUVANTE DEL TAR CON OBJETO DE IMPEDIR LA FORMACION DEL RESERVORIO VIRAL. IH-1\FAMILIA SRC\SAMHD1\INHIBIDOR DE TIROSINA KINASA\P56LCK\INFECCIÓN AGUDA\LINFOCITO T CD4+\RESERVORIO
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