MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES QUE INVOLUCRAN AL RECEPTOR NUCLEAR NOR-1 EN E...
MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES QUE INVOLUCRAN AL RECEPTOR NUCLEAR NOR-1 EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (ECV) SON LA CAUSA MAS IMPORTANTE DE MORBI-MORTALIDAD EN EL MUNDO Y SE ESPERA QUE SU INCIDENCIA AUMENTE EN LAS PROXIMAS DECADAS. EN ESPAÑA LA ATEROSCLEROSIS Y LAS ECV RELACIONADAS SON RESPONSABLES...
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Fecha límite participación
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Financiación
concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto
el día 2012-01-01
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Descripción del proyecto
LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (ECV) SON LA CAUSA MAS IMPORTANTE DE MORBI-MORTALIDAD EN EL MUNDO Y SE ESPERA QUE SU INCIDENCIA AUMENTE EN LAS PROXIMAS DECADAS. EN ESPAÑA LA ATEROSCLEROSIS Y LAS ECV RELACIONADAS SON RESPONSABLES DE 124.000 FALLECIMIENTOS CADA AÑO. NUESTRAS INVESTIGACIONES HAN CONTRIBUIDO A IDENTIFICAR A NOR-1 COMO UN REGULADOR CLAVE DE LA MIGRACION, PROLIFERACION Y SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS VASCULARES, Y A POSTULAR A ESTE RECEPTOR NUCLEAR COMO UN INHIBIDOR DE LA INFLAMACION VASCULAR Y UN POTENCIAL REGULADOR DE LA FUNCION CARDIACA Y LA CARDIPROTECCION. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE NOR-1 ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCION QUE JUEGA UN PAPEL FUNDAMENTAL EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Y QUE ESTA IMPLICADO EN LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES QUE SUBYACEN A LAS ECV MAS PREVALENTES. NUESTROS OBJETIVOS SON:OBJETIVO 1: CARACTERIZAR LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES QUE VINCULAN A NOR-1 CON LA FUNCION VASCULAR Y LA ENFERMEDAD CORONARIA. HEMOS DEMOSTRADO QUE NOR-1 PROMUEVE EL CRECIMIENTO DE LAS CELULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES (CMLV), Y REGULA LA EXPRESION DE PROTEINAS DE MATRIZ EXTRACELULAR (MEX), Y DE MOLECULAS QUE INHIBEN METALOPROTEASAS DE MATRIZ Y PREVIENEN LA APOPTOSIS. POSTULAMOS QUE NOR-1 PROMUEVE LA FORMACION DE LESIONES MAS FIBROTICAS Y MENOS RICAS EN LIPIDOS, QUE SERIAN ESTABLES Y MENOS SUSCEPTIBLES DE PROVOCAR EVENTOS CLINICOS. UTILIZAREMOS NUESTROS MODELOS TRANSGENICOS (TG-HNOR1VSMC+/APOE-KO; Y TG-HNOR1+/APOE-KO), Y ESTRATEGIAS DE GANANCIA Y PERDIDA DE FUNCION PARA IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR GENES MODULADOS POR ESTE RECEPTOR NUCLEAR IMPLICADOS EN EL INICIO, LA PROGRESION Y LA COMPLICACION DE LA ATEROSCLEROSIS.OBJETIVO 2: ESTABLECER EL PAPEL DE NOR-1 COMO UN FACTOR VASOPROTECTOR Y ANTI-INFLAMATORIO EN LA PARED VASCULAR Y EN EL ANEURISMA DE LA AORTA ABDOMINAL (AAA). HEMOS IDENTIFICADO GENES DIANA DE NOR-1 QUE SUGIEREN QUE ESTE FACTOR TENDRIA UN PAPEL VASOPROTECTOR YA QUE PRESERVARIA LA SUPERVIVENCIA DE LAS CMLV Y LA INTEGRIDAD DE LA MEX; ASIMISMO, NUESTROS RESULTADOS INDICAN QUE NOR-1 INHIBE MEDIADORES DE INFLAMACION. ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN AL EFECTO ANTI-INFLAMATORIO DE NOR-1 EN CELULAS VASCULARES, Y EXPLORAREMOS LA REPERCUSION IN VIVO DE ESTAS PROPIEDADES VASOPROTECTORAS UTILIZANDO NUESTROS MODELOS ANIMALES MODIFICADOS GENETICAMENTE PARA IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR GENES MODULADOS POR ESTE RECEPTOR EN LAS CELULAS VASCULARES E INFLAMATORIAS QUE INTERVIENEN EN EL AAA.OBJETIVO 3: ESTUDIAR LAS PROPIEDADES DE NOR-1 COMO MODULADOR DE LA FUNCION CARDIACA Y LA CARDIOPROTECCION E IDENTIFICAR SUS GENES DIANA EN ESTOS PROCESOS. NOR-1 SE EXPRESA EN EL CORAZON Y SU EXPRESION DISMINUYE EN CONDICIONES PATOLOGICAS COMO LA FIBRILACION AURICULAR, POR EL CONTRARIO, INCREMENTA EN RESPUESTAS ASOCIADAS A LA CARDIOPROTECCION. CON EL OBJETIVO DE IDENTIFICAR GENES REGULADOS POR NOR-1 EN EL CORAZON Y DE ANALIZAR SU CONTRIBUCION A LA FUNCION CARDIACA Y LA CARDIOPROTECCION USAREMOS APROXIMACIONES CELULARES Y MOLECULARES IN VITRO E IN VIVO EN MODELOS DE ISQUEMIA/REPERFUSION.OBJETIVO 4: INVESTIGAR LA REGULACION DE NOR-1 POR MICRO RNAS EN CELULAS VASCULARES Y CARDIACAS. EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES SE OBSERVA UNA REGULACION INVERSA ENTRE LA EXPRESION DE NOR-1 Y MIRNAS, Y NUESTROS RESULTADOS SUGIEREN QUE NOR-1 ES DIANA DE MIRNA. ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA MODULACION DE NOR-1 POR MIRNAS Y EL POTENCIAL DE NOR-1 COMO MEDIADOR DE LAS VIAS REGULADAS POR LOS MIRNAS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR