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SAF2011-23777

Financiado
ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES EN LA DISFUNCION ENDOTELIAL AS...
ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES EN LA DISFUNCION ENDOTELIAL ASOCIADA A ENFERMEDADES CON INFLAMACION SISTEMICA QUE PODRIAN INDUCIR DESORDENES CARDIOVASCULARES LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV) ES MAS FRECUENTE Y SE DESARROLLA MAS PREMATURAMENTE EN PACIENTES CON ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS COMO LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC), PATOLOGIA ASOCIADA A LOS EFECTOS N... LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV) ES MAS FRECUENTE Y SE DESARROLLA MAS PREMATURAMENTE EN PACIENTES CON ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS COMO LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC), PATOLOGIA ASOCIADA A LOS EFECTOS NOCIVOS DEL HUMO DE TABACO (HT) O LA ARTRITIS REUMATOIDE (AR). ASIMISMO, LA MENOPAUSIA TAMBIEN CURSA CON UN MODERADO GRADO DE INFLAMACION SISTEMICA. LA ATEROSCLEROSIS ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD EN PAISES DESARROLLADOS. UNO DE LOS PRIMEROS ESTADIOS EN EL PROCESO ATEROGENICO LO CONSTITUYE LA DISFUNCION ENDOTELIAL, UN ESTADO PROINFLAMATORIO Y PROTROMBOTICO DEL ENDOTELIO QUE PROVOCA LA ADHESION Y SUBSIGUIENTE MIGRACION LEUCOCITARIA A TRAVES DEL ENDOTELIO DANDO LUGAR A POSTERIORES ALTERACIONES VASOMOTORAS. POR TANTO, UN MEJOR CONOCIMIENTO DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA QUE PRECEDE AL PROCESO ATEROGENICO PODRIA AYUDAR A ESTABLECER NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS QUE PODRIAN PREVENIR LA FORMACION DE LA LESION ATEROSCLEROTICA. EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS CONTINUAR CON ESTUDIOS YA INICIADOS Y ELUCIDAR NUEVOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA DISFUNCION ENDOTELIAL INDUCIDA POR ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS Y MEDIADORES RELEVANTES DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR COMO ANGIOTENSINA-II (ANG-II). CONCRETAMENTE ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA EXPRESION DE FRACTALQUINA (CX3CL1) Y EN LA ADHESION DE LEUCOCITOS MONONUCLEARES INDUCIDA POR ANG-II Y HT (OBJETIVOS 1A Y 4A). RESULTADOS PRELIMINARES INDICAN QUE LA INHIBICION DE FRACTALQUINA PODRIA PREVENIR LA ADHESION DE LEUCOCITOS MONONUCLEARES AL ENDOTELIO ARTERIAL SIN COMPROMETER LAS RESPUESTAS NEUTROFILICAS NECESARIAS EN LA DEFENSA DEL ORGANISMO. IGUALMENTE, INTENTAREMOS ESCLARECER EL PAPEL DE OTRA QUIMIOCINA UNIDA A MEMBRANA, CXCL16, YA QUE PODRIA ESTAR INVOLUCRADA EN LA MODULACION DE LA INFILTRACION LEUCOCITARIA INDUCIDA POR ANG-II O POR HT (OBJETIVOS 1B Y 4B). RECIENTEMENTE Y EN CONTRA DE ESTUDIOS REALIZADOS IN VITRO, DEMOSTRAMOS QUE LA ECA ERA LA PRINCIPAL ENZIMA IMPLICADA EN LA GENERACION DE ANG-II IN VIVO Y QUE EXISTE UNA PEQUEÑA PERO SIGNIFICATIVA CONTRIBUCION DE LA QUIMASA MASTOCITARIA (VIA ALTERNATIVA EN LA SINTESIS DE ANG-II). POR ELLO, OTRO DE NUESTROS OBJETIVOS LO CONSTITUIRA EL ESTUDIO DEL PAPEL DE LOS MASTOCITOS EN LA SINTESIS ENDOGENA DE ANG-II Y LA FORMACION DE LA PLACA ATEROSCLEROTICA (OBJETIVOS 2A Y 2B). PARA ELLO SINTETIZAREMOS UN INHIBIDOR DE QUIMASA Y, YA QUE LOS MASTOCITOS EXPRESAN EL RECEPTOR DE EOTAXINA (CCR3), GENERAREMOS RATONES DOBLE DEFICIENTES EN APOLIPOPROTEINA E (APOE) Y EN EL RECEPTOR CCR3. ADEMAS, DADO QUE SE REQUIEREN NUEVOS FARMACOS QUE DISMINUYAN LA INFLAMACION VASCULAR ASOCIADA A LA MENOPAUSIA EN LA PREVENCION DE FUTURAS ECV, EVALUAREMOS EL EFECTO DE LAS ESTATINAS Y DE INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) EN LA RATA OVARIECTOMIZADA (OBJETIVO 3A). ASIMISMO, COMO LA AR ES MAS PREVALENTE EN MUJERES QUE EN HOMBRES, LA DISPONIBILIDAD UN MODELO EN RATON PARA EL ESTUDIO DE LAS INFILTRACION LEUCOCITARIA EN EL SINOVIO DE LA RODILLA, NOS PERMITIRA INVESTIGAR EL IMPACTO DE LA OVARIECTOMIA EN LA INFLAMACION DE LA ARTICULACION Y EVALUAR EL EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DE DOS RECEPTORES DE QUIMIOCINAS (CCR1 Y CCR5) (OBJETIVO 3B). EN CONCLUSION, PRETENDEMOS NO SOLO MEJORAR NUESTRO CONOCIMIENTO BASICO SOBRE LA INFLAMACION VASCULAR CAUSADA POR CIERTOS FACTORES DE RIESGO DE LA ARTERIOSCLEROSIS, SINO SENTAR LAS BASES PARA UNA ADECUADA INVESTIGACION TRANSLACIONAL Y UNA RAPIDA APLICACION DE NUESTROS HALLAZGOS A LA CLINICA. EUCOCITO\MOLECULAS DE ADHESION\QUIMIOCINAS\ARTERIOSCLEROSIS\MASTOCITOS\MENOPAUSIA\HUMO DE TABACO\ANGIOTENSINA-II\ENDOTELIO ver más
01/01/2011
FUNDACION CDAD. VC...
218K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 218K€
Líder del proyecto
FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA INVESTIGACIÓN BI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 9M