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PID2020-116705RB-I00

Financiado
IMPLICACION DEL REPRESOR CIC IN TUMORES DE PULMON IMPULSADOS POR KRAS Y EN LA RE...
IMPLICACION DEL REPRESOR CIC IN TUMORES DE PULMON IMPULSADOS POR KRAS Y EN LA RESISTENCIA A TERAPIAS DIRIGIDAS EL CANCER DE PULMON ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE POR CANCER TANTO EN ESPAÑA COMO EN EL MUNDO, ADEMAS, LA BAJA TASA DE SUPERVIVENCIA APENAS HA MEJORADO EN LAS ULTIMAS DECADAS, AUNQUE SE HAN IDENTIFICADO IMPULSORES ONCOGENICOS EN... EL CANCER DE PULMON ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE POR CANCER TANTO EN ESPAÑA COMO EN EL MUNDO, ADEMAS, LA BAJA TASA DE SUPERVIVENCIA APENAS HA MEJORADO EN LAS ULTIMAS DECADAS, AUNQUE SE HAN IDENTIFICADO IMPULSORES ONCOGENICOS EN MAS DE DOS TERCIOS DE LOS ADENOCARCINOMAS DE PULMON, SU INHIBICION HA SIDO INEFICAZ, YA SEA POR LA FALTA DE UN TRATAMIENTO ESPECIFICO (TUMORES IMPULSADOS POR KRAS) O POR LA APARICION RAPIDA DE RESISTENCIA (TUMORES IMPULSADOS POR EGFR), LA ACTIVACION DE LA VIA DE SEÑALIZACION RAF/MEK/ERK (MAPK) ES UNA CARACTERISTICA COMPARTIDA DE TODOS ESTOS IMPULSORES Y MUESTRA UNA ACTIVIDAD ESENCIAL DURANTE EL CRECIMIENTO TUMORAL, SIN EMBARGO, LA INHIBICION DIRECTA DE ESTA VIA ES PARTICULARMENTE TOXICA, POR LO QUE SE REQUIEREN ESTRATEGIAS ALTERNATIVAS PARA COMBATIR ESTOS TUMORES,EL REPRESOR CAPICUA (CIC) ES UN ELEMENTO COMUN DE ESTOS IMPULSORES Y SE INACTIVA MEDIANTE LA FOSFORILACION POR LAS QUINASAS ERK, EN CONSECUENCIA, LOS GENES DIANA DE CIC SE DESREPRIMEN Y EJERCEN DIVERSAS ACTIVIDADES PRO-TUMORIGENICAS, ADEMAS, LA INACTIVACION DEL CIC POR MUTACIONES O PERDIDA DE EXPRESION TAMBIEN SE HA RELACIONADO CON LA FORMACION DE RESISTENCIA,RECIENTEMENTE HEMOS ACLARADO LA FUNCION DEL CIC DURANTE EL DESARROLLO, ASI COMO EN LAS LINFOMAS DE LAS CELULAS T (SIMON-CARRASCO ET AL,, GENES DEV 2017; SIMON-CARRASCO ET AL,, CELL CYCLE 2018), ESTE TRABAJO HA ESTABLECIDO LAS BASES PARA COMPRENDER LA CONEXION ENTRE LA SEÑALIZACION DEL RAS Y EL PERFIL TRANSCRIPCIONAL CONTROLADO POR EL CIC, EN EXPERIMENTOS ADICIONALES NO PUBLICADOS HEMOS DETECTADO QUE LA INACTIVACION DE CIC MEDIANTE LA HIPERACTIVACION DE LA VIA MAPK TAMBIEN ES UNO DE LOS RASGOS MAS RELEVANTES DE LAS ONCOPROTEINAS KRAS EN EL CANCER DE PULMON, LO QUE SUGIERE QUE UNA MEJOR COMPRENSION DE LAS ACTIVIDADES EJERCIDAS POR CIC PUEDE TRADUCIRSE EN MEJORES OPCIONES TERAPEUTICAS, ESTAS OBSERVACIONES FUERON CORROBORADAS POR NUESTRO DESCUBRIMIENTO QUE LA INACTIVACION DE CIC POR SI SOLO ES SUFICIENTE PARA INDUCIR EL CANCER DE PULMON EN MODELOS DE RATON,POR LO TANTO, EN ESTE PROYECTO PROPONGO TRES OBJETIVOS PARA COMPRENDER LAS CONSECUENCIAS DE LA INACTIVACION DEL CIC EN EL CANCER DE PULMON E IDENTIFICAR FORMAS SELECTIVAS PARA TRATAR ESTOS TUMORES,EN EL PRIMER OBJETIVO, SE CARACTERIZARA EL CANCER DE PULMON IMPULSADO POR LA INACTIVACION DEL CIC EN COMPARACION CON LOS TUMORES IMPULSADOS POR EL KRAS TANTO A NIVEL MOLECULAR COMO CELULAR, PARA COMPRENDER MEJOR EL IMPACTO DEL CIC TANTO EN EL CANCER DE PULMON IMPULSADO POR EL KRAS COMO EN LOS TUMORES IMPULSADOS POR LA INACTIVACION DEL CIC, SE UTILIZARA UNA NUEVA CEPA DE RATON QUE EXPRESE UNA PROTEINA DE FUSION DE CIC INDUCIBLE POR 4-HIDROXITAMOXIFENO (CIC-ERT2), CON LA AYUDA DE ESTA CEPA, SE PODRA REACTIVAR CIC EN TUMORES EN DIFERENTES MOMENTOS DE SU DESARROLLO PARA CARACTERIZAR LOS MECANISMOS DE LA SUPRESION TUMORAL MEDIADO POR CIC,EL SEGUNDO OBJETIVO SE CENTRARA EN LA IDENTIFICACION Y VALIDACION DE NUEVAS DIANAS PARA EXPLOTAR EL CIC INACTIVO COMO UNA NUEVA OPCION TERAPEUTICA PARA EL CANCER DE PULMON, BASADO EN DATOS PRELIMINARES, SE PRESTARA ATENCION ESPECIAL A LOS CONOCIDOS GENES DIANA DE CIC ETV4 Y ETV5, ADEMAS, SE IDENTIFICARAN OTRAS POSIBLES DIANAS EN CRIBADOS CON LIBRERIAS CRSIPR/CAS9,EN EL TERCER OBJETIVO SE PREVE CARACTERIZAR EL PAPEL DEL CIC EN LA RESISTENCIA A LAS TERAPIAS DIRIGIDAS, ASI COMO IDENTIFICAR LAS DIANAS CUYA INHIBICION PUEDE AYUDAR A SUPERAR LA RESISTENCIA DEBIDO A LA INACTIVACION DEL CIC EN LOS TUMORES PULMONARES, CAPICUA\CANCER DE PULMON\KRAS\RESISTENCIA ver más
01/01/2020
CSIC
218K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 218K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M