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SAF2017-85352-R

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REPROGRAMACION METABOLICA Y EPIGENETICA MEDIADA POR NNMT DURANTE LA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMAL: MECANISMOS MOLECULARES E IMPLICACIONES CLINICAS EN EL CANCER DE PULMON. EL CANCER DE PULMON ES LA NEOPLASIA CON MAYOR MORTALIDAD EN EL MUNDO OCCIDENTAL, ES ALTAMENTE RESISTENTE A LA TERAPIA CONVENCIONAL, METASTASICO Y CON UNA SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS DEL 15% PARA EL SUBTIPO HISTOLOGICO MAS PREVALENT... ver más

01/01/2017

109K€

Presupuesto del proyecto: 109K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 109K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL CANCER DE PULMON ES LA NEOPLASIA CON MAYOR MORTALIDAD EN EL MUNDO OCCIDENTAL, ES ALTAMENTE RESISTENTE A LA TERAPIA CONVENCIONAL, METASTASICO Y CON UNA SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS DEL 15% PARA EL SUBTIPO HISTOLOGICO MAS PREVALENTE, EL CARCINOMA PULMONAR NO MICROCITICO (CPNM), LOS AVANCES EN EL DIAGNOSTICO GENETICO Y EL DISEÑO DE INHIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA DIANAS MOLECULARES ESPECIFICAS (GENERALMENTE PROTEINA QUINASAS), HAN DADO UN IMPORTANTE BENEFICIO CLINICO A PEQUEÑOS SUBGRUPOS DE PACIENTES CUYOS TUMORES PRESENTAN MUTACIONES EN PROTEINAS DIANA QUE DIRIGEN LA PROGRESION TUMORAL Y A CUYA SEÑALIZACION MOLECULAR SON ADICTOS, COMO SON ALK, ROS1 O EGFR,LOS INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (ITQS) DE EGFR, COMO EL ERLOTINIB O EL GEFITINIB, HAN DEMOSTRANDO SU EFICACIA EN EL TRATAMIENTO DE AQUELLOS NSCLC DIRIGIDOS POR MUTACIONES EN EGFR, SIN EMBARGO, PESE A LAS BUENAS RESPUESTAS INICIALES, LOS PACIENTES INEVITABLEMENTE RECAEN POR LA APARICION DE RESISTENCIAS MEDIADAS POR MULTIPLES MECANISMOS, ALREDEDOR DE UN 60% DE LOS CASOS ADQUIEREN (O SELECCIONAN) MUTACIONES SECUNDARIAS EN EGFR (T790M, SENSIBLE A LOS NUEVOS ITQS COMO EL OSIMERTINIB, RECIENTEMENTE APROBADO POR LA FDA Y LA EMA), O AMPLIFICAN OTROS RECEPTORES, COMO MET, EN OTROS PACIENTES SE HA DESCRITO LA ACTIVACION DE LA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMAL (EMT), UN PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL CARACTERIZADO POR LA REPRESION DE LA E-CADHERINA EPITELIAL Y LA EXPRESION DE MARCADORES MESENQUIMALES, E IMPLICADO EN LA ADQUISICION DEL FENOTIPO METASTASICO DE LOS CARCINOMAS Y EN LA GENESIS DE CELULAS MADRE CANCEROSAS, LA EMT, COMO OTROS PROCESOS DE DIFERENCIACION, IMPLICA UNA PROFUNDA REPROGRAMACION TRANSCRIPCIONAL REGULADA POR CAMBIOS EN LA METILACION DE LAS ISLAS CPG DE REGIONES PROMOTORAS O LA MODIFICACION COVALENTE DE HISTONAS MEDIANTE ACETILACION Y METILACION, ENTRE OTRAS, SIN EMBARGO, EN EL CONTEXTO DEL CPNM Y LA RESISTENCIA A LAS TERAPIAS DIRIGIDAS, NO EXISTEN ESTUDIOS SOBRE REPROGRAMACION EPIGENOMICA GLOBAL ABORDADOS DESDE UNA PERSPECTIVA INTEGRATIVA, EN UN ANALISIS MULTI-OMICO PREVIO HEMOS IDENTIFICADO A LA ENZIMA NICOTINAMIDA N-METILTRANSFERASA (NNMT) COMO UN FACTOR METABOLICO Y EPIGENETICO ESENCIAL EN LA APARICION Y MANTENIMIENTO DEL FENOTIPO EMT ASOCIADO A LA RESISTENCIA ADQUIRIDA A LOS ITQS EN EL CPNM DIRIGIDO POR MUTACIONES EN EGFR, LA ELEVADA ACTIVIDAD NNMT LIMITA LOS NIVELES DEL DADOR DE METILOS SAM Y DE NICOTINAMIDA, DANDO LUGAR A GRANDES CANTIDADES DE 1-METILNICOTINAMIDA (1MNA), QUE SE EXPORTA AL ESPACIO EXTRACELULAR, NNMT DIRIGE LOS CAMBIOS EPIGENOMICOS QUE SOSTIENEN EL FENOTIPO EMT, Y SU INHIBICION PERMITE RECUPERAR PARCIALMENTE EL FENOTIPO EPITELIAL Y LA SENSIBILIDAD A LOS ITQS, ADEMAS, LA SOBREEXPRESION DE NNMT GENERA UNA NUEVA VULNERABILIDAD METABOLICA, DADO QUE LAS CELULAS EMT ITQ-RESISTENTES SON MUCHO MAS SENSIBLES A LA DEPLECION DE NAD+, POR ULTIMO, LOS NIVELES DE 1MNA ELEVADOS EN BIOPSIA LIQUIDA CORRELACIONAN CON EL MAL PRONOSTICO DE PACIENTES DE CPNM EGFR MUTANTES TRATADOS CON ITQS, LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON: IDENTIFICAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE INTERVIENEN DIRECTAMENTE EN LA REPROGRAMACION EPIGENOMICA DE MANERA NNMT DEPENDIENTE E INDEPENDIENTE DURANTE LA EMT EN MODELOS EXPERIMENTALES ITQ-RESISTENTES DE CPNM, ESTUDIAR NNMT COMO DIANA TERAPEUTICA EN MODELOS PRECLINICOS IN VIVO (PDXS EN RATONES NUDE), Y VALIDAR LA MEDIDA DE LA 1MNA EN EL SUERO DE PACIENTES DE CPNM COMO BIOMARCADOR DE PRONOSTICO Y RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON ITQS, CÁNCER PULMONAR\GENÓMICA FUNCIONAL\NUEVAS TERAPIAS\REPROGRAMACIÓN

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