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PID2021-128596OB-I00

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ESTUDIO DEL MICROAMBIENTE TUMORAL PARA SUPERAR LA RESISTENCIA A LAS TERAPIAS DIR...

ESTUDIO DEL MICROAMBIENTE TUMORAL PARA SUPERAR LA RESISTENCIA A LAS TERAPIAS DIRIGIDAS EN EL CANCER PULMONAR EL CARCINOMA DE PULMON ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE RELACIONADA CON EL CANCER EN LOS PAISES OCCIDENTALES, SIENDO EL CANCER DE PULMON NO MICROCITICO (CPNM) EL SUBTIPO HISTOLOGICO MAS FRECUENTE. POR DESGRACIA, A LA MAYORIA DE LOS... ver más

01/01/2021

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 169K€

Descripción del proyecto EL CARCINOMA DE PULMON ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE RELACIONADA CON EL CANCER EN LOS PAISES OCCIDENTALES, SIENDO EL CANCER DE PULMON NO MICROCITICO (CPNM) EL SUBTIPO HISTOLOGICO MAS FRECUENTE. POR DESGRACIA, A LA MAYORIA DE LOS PACIENTES SE LES DIAGNOSTICA ENFERMEDAD METASTASICA, LOCALMENTE AVANZADA O EN ETAPA TARDIA. RECIENTEMENTE, EL DIAGNOSTICO MOLECULAR Y EL DESARROLLO DE TERAPIAS DIRIGIDAS HAN REDEFINIDO LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO PARA EL CPNM IMPULSADAS POR ALTERACIONES GENETICAS ESPECIFICAS (P.E., LA ACTIVACION DE MUTACIONES EN EGFR). A PESAR DE LA EFICACIA CLINICA DE ESTAS TERAPIAS ANTI-EGFR (INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA, TKI), MUCHOS PACIENTES RECAEN POR LA APARICION DE RESISTENCIAS. LA TRANSICION EPITELIAL A MESENQUIMAL (EMT) DESPUES DEL TRATAMIENTO CON TKIS DE EGFR SE HA RELACIONADO CON LA RESISTENCIA ADQUIRIDA DEL CPNM DIRIGIDO POR MUTACIONES EN EGFR POR NUESTRO GRUPO Y OTROS. RECIENTEMENTE, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA INHIBICION DE EGFR PROMUEVE EL FENOTIPO MESENQUIMAL Y LA SECRECION DE UN POTENTE VASOCONSTRICTOR, ENDOTELINA-1 (EDN1). LOS INHIBIDORES DE SU RESTAURARON EL FLUJO SANGUINEO EN LA VASCULATURA INTRATUMORAL Y, LO QUE ES MAS IMPORTANTE, MEJORARON LA PENETRACION DE LOS ITKS DE EGFR Y EVITARON LA APARICION DE LA RESISTENCIA, LO QUE INDICA UN MECANISMO DE RESISTENCIA ENDOGENO, AUNQUE PREVIAMENTE NO DESCUBIERTO, INHERENTE A UNA SUBPOBLACION DE CELULAS MESENQUIMALES QUE DIRIGEN LA REPROGRAMACION VASCULAR DEL MICROAMBIENTE TUMORAL (MAT) POR EDN1 SECRETADA POR EL TUMOR. ADEMAS, LOS DATOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE LA SECRECION DE EDN1 TAMBIEN ESTA REGULADA POR HIPOXIA, UN FACTOR DE MALIGNIDAD DE TME ASOCIADO CON METASTASIS Y RESISTENCIA A FARMACOS. NUESTRO PROYECTO TIENE COMO OBJETIVOS: 1) EXPLORAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN LA SECRECION DE EDN1 POR LOS ITKS DE EGFR Y POR LA HIPOXIA INTRATUMORAL; 2) VALIDAR SI LA ACTIVACION DE EDN1 INDUCE VASOCONSTRICCION Y SUMINISTRO INSUFICIENTE DE TKI EN MODELOS RELEVANTES DE CPNM ORTOTOPICO Y EL EFECTO DE LOS INHIBIDORES DE EDNR O LA REVERSION DE LA HIPOXIA CON OXIGENOTERAPIA; 3) VALIDACION CLINICA DE ESTE MECANISMO DE RESISTENCIA EN MUESTRAS DE TEJIDO DE PACIENTES CON CPNM EGFR MUTANTE EN TRATAMIENTO CON ITKS DE EGFR; Y 4) IR UN PASO MAS ALLA Y ANALIZAR DE MANERA INTEGRAL LA HETEROGENEIDAD DEL TME HIPOXICO ANTES Y DESPUES DEL TRATAMIENTO CON TKI MEDIANTE SINGLE CELL-RNA-SEQ Y SU CAPACIDAD PARA CLASIFICAR MULTIPLES TIPOS CELULARES A LA VEZ (ES DECIR, SUBPOBLACIONES DE CELULAS TUMORALES, FIBROBLASTOS, CELULAS ENDOTELIALES, ETC.) Y GENERAN FIRMAS TRANSCRIPCIONALES ASOCIADAS CON LA RESPUESTA A TKI, LA HIPOXIA, LA EMT Y EL REMODELADO VASCULAR EN MODELOS BIEN ESTABLECIDOS DE CPNM ORTOTOPICAMENTE INJERTADOS EN LOS PULMONES DE RATONES DESNUDOS. NUESTROS RESULTADOS PODRIAN APORTAR CLAVES SOBRE LA VIABILIDAD CLINICA DE UNA COMBINACION DE TKI DE EGFR CON INHIBIDORES DE EDNR (QUE SE UTILIZAN PARA TRATAR LA HIPERTENSION PULMONAR), IDENTIFICAR BIOMARCADORES DE RESPUESTA QUE PERMITAN ESTRATIFICAR Y SELECCIONAR LOS PACIENTES SUSCEPTIBLES DE BENEFICIARSE DE ESTA POSIBLE COMBINACION Y, A LA VEZ, PREDECIR QUE PACIENTES PODRIAN BENEFICIARSE DE OTRAS COMBINACIONES FARMACOLOGICAS ACTUALMENTE EN ENSAYOS CLINICOS (Y QUE DEPENDEN DE LA COMPLEJIDAD DEL MAT Y SU VASCULARIZACION) , COMO LA DE LOS TKIS DE EGFR CON ANTIANGIOGENICOS, UNA ESTRATEGIA QUE NO HA DADO LUGAR A RESULTADOS CONCLUYENTES POR LA AUSENCIA DE MARCADORES ADECUADOS. ANCER PULMONAR\HETEROGENEIDAD INTRATUMORAL\EMT\EGFR\TERAPIAS DIRIGIDAS\MICROAMBIENTE

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