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PID2019-105483RB-I00

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NUEVAS INTERACCIONES DE KRAS RELEVANTES PARA SU ACTIVIDAD ONCOGENICA Y EFECTO DE...

NUEVAS INTERACCIONES DE KRAS RELEVANTES PARA SU ACTIVIDAD ONCOGENICA Y EFECTO DEL ESTRES DE REPLICACION EN LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL CON EL OBJETIVO DE EXPLORAR NUEVAS TERAPIAS CONTRA EL CANCER, HEMOS ANALIZADO LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE KRAS ONCOGENICO POR FOSFORILACION O POR INTERACCION CON PROTEINAS CHAPERONAS; Y LA RESPUESTA AL ESTRES DE REPLICACION D... ver más

01/01/2019

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto CON EL OBJETIVO DE EXPLORAR NUEVAS TERAPIAS CONTRA EL CANCER, HEMOS ANALIZADO LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE KRAS ONCOGENICO POR FOSFORILACION O POR INTERACCION CON PROTEINAS CHAPERONAS; Y LA RESPUESTA AL ESTRES DE REPLICACION DE LAS CELULAS TUMORALES VERSUS CELULAS NO TRANSFORMADAS, BASANDONOS EN EL CONOCIMIENTO QUE HEMOS GENERADO, EN LAS HABILIDADES ADQUIRIDAS Y LA TECNOLOGIA DESARROLLADA, PROPONEMOS ESTE PROYECTO, KRAS SE ENCUENTRA MUTADO EN LOS CANCERES MAS PREVALENTES EN HUMANOS, Y AUNQUE SE HA VALIDADO COMO DIANA TERAPEUTICA, SU INHIBICION SIGUE SIENDO UN DESAFIO, NUESTROS RESULTADOS MUESTRAN QUE LOS CAMBIOS EN EL ESTADO DE FOSFORILACION DE LA SER181 DE KRAS ONCOGENICO MODIFICAN EL PERFIL DE EXPRESION GENICA DE LAS CELULAS DE CANCER COLORRECTAL (CCR), Y QUE UN CICLO CORRECTO DE FOSFORILACION/DESFOSFORILACION DE KRAS ES ESENCIAL PARA EL DESARROLLO DE ESTOS TUMORES, SORPRENDENTEMENTE, LA MODULACION DE LAS VIAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES REGULADAS POR KRAS MAS CONOCIDAS (PI3K/AKT Y C-RAF/MEK/ERK) NO DEPENDE DE LA FOSFORILACION DE KRAS EN LAS CELULAS DE CCR ANALIZADAS, LO QUE SUGIERE QUE OTRAS VIAS DE SEÑALIZACION PUEDEN SER RELEVANTES PARA LA TUMORIGENESIS, POR OTRO LADO, HEMOS OBTENIDO DOS COMPUESTOS, LLAMADOS P14B Y PM1,3, QUE INTERACTUAN CON KRAS POR REGIONES DIFERENTES, ESTAS MOLECULAS INDUCEN SELECTIVAMENTE LA MUERTE DE CELULAS DE CANCER PANCREATICO Y COLORRECTAL CON MUTACIONES ONCOGENICAS EN KRAS, PERO NUEVAMENTE SU ACCION PARECE SER INDEPENDIENTE DE LAS VIAS MENCIONADAS ANTERIORMENTE, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EFECTORES DE KRAS AUN NO DESCRITOS, CUYA UNION SE VE AFECTADA POR LA FOSFORILACION DE KRAS EN LA SER181, O POR EL TRATAMIENTO CON P14 O PM1,3, SON RELEVANTES PARA EL CRECIMIENTO TUMORAL, Y PODRIAN SER BUENAS DIANAS TERAPEUTICAS, NUESTRO OBJETIVO ES IDENTIFICAR ESTOS INTERACTORES (ESTABLES O TRANSITORIOS) Y ANALIZAR SU PAPEL EN LA TUMORIGENESIS, PARA ELLO PROPONEMOS UTILIZAR LA TECNOLOGIA PROXIMAL-DEPENDENT BIOTIN LABELING,SE HA PLANTEADO QUE EL ESTRES DE REPLICACION PODRIA SER UNA BUENA DIANA TERAPEUTICA, HEMOS DESCRITO QUE, EN RESPUESTA A UN ESTRES DE REPLICACION SEVERO, LAS CELULAS NO TRANSFORMADAS NO REINICIAN LA REPLICACION E INICIAN UNA RUTA SENESCENTE, PERO EN CONTRASTE, LAS CELULAS DE CCR PUEDEN REINICIAR LA REPLICACION DEL DNA GRACIAS A LA ACTIVACION DE NUEVOS ORIGENES, NUESTROS DATOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE ESTOS NUEVOS ORIGENES DE REPLICACION PERTENECEN A DOMINIOS DE REPLICACION DIFERENTES, SE HA PROPUESTO QUE CAMBIOS EN EL TIEMPO DE ACTIVACION DE LOS DOMINIOS DE REPLICACION INDUCE UNA MODIFICACION EN LA EXPRESION Y LAS MARCAS EPIGENETICAS DE LOS GENES QUE SE ENCUENTRAN EN ESTOS DOMINIOS, BASANDONOS EN TODOS ESTOS DATOS, PROPONEMOS LA HIPOTESIS DE QUE EL ESTRES DE REPLICACION EN LAS CELULAS DE CCR PUEDE, NO SOLO INDUCIR INESTABILIDAD GENOMICA SINO TAMBIEN "INESTABILIDAD EPIGENETICA Y, POR LO TANTO, CAMBIOS PERMANENTES EN LA EXPRESION GENICA, NUESTRO OBJETIVO ES ANALIZAR SI TRAS UN ESTRES DE REPLICACION, GENES QUE SIEMPRE ESTAN SILENCIADOS EN LAS CELULAS DE CCR AHORA PUEDAN ACTIVARSE PERMANENTEMENTE, DADO QUE LO MAS PROBABLE ES QUE LOS GENES SE VEAN AFECTADOS ESTOCASTICAMENTE, ENFOCAREMOS NUESTRO ANALISIS EN LOS RETROTRANSPOSONES, LOS CUALES SE ENCUENTRAN EN LA HETEROCROMATINA, ESTAN PRINCIPALMENTE SILENCIADOS EN LAS CELULAS SOMATICAS (ASI SU INDUCCION SERA FACIL DE DETECTAR) Y OCUPAN CASI EL 50% DEL GENOMA, ADEMAS, LA ACTIVACION DE SU TRANSCRIPCION TIENE UN PAPEL RELEVANTE EN LA TUMORIGENESIS, KRAS\ESTRES DE REPLICACION\CICLO CELULAR\HETEROCROMATINA\DOMINIOS DE REPLICACION\COLORECTAL CANCER

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