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SAF2017-89944-R

Financiado
REGULACION DE MECANISMOS CELULARES AUTONOMOS Y NO AUTONOMOS POR NUEVAS INTERACCI...
REGULACION DE MECANISMOS CELULARES AUTONOMOS Y NO AUTONOMOS POR NUEVAS INTERACCIONES SINTETICO-LETALES CON KRAS: IMPLICACION FUNCIONAL, MOLECULAR Y CLINICA EN CANCER DE PULMON KRAS REPRESENTA EL ONCOGEN MAS FRECUENTEMENTE MUTADO EN VARIOS TUMORES SOLIDOS INCLUIDO EL ADENOCARCINOMA DE PULMON (ACP) DONDE SE ASOCIA CON MAL PRONOSTICO POR FALTA DE OPCIONES CURATIVAS, PREVIAMENTE HEMOS IDENTIFICADO, MEDIANTE... KRAS REPRESENTA EL ONCOGEN MAS FRECUENTEMENTE MUTADO EN VARIOS TUMORES SOLIDOS INCLUIDO EL ADENOCARCINOMA DE PULMON (ACP) DONDE SE ASOCIA CON MAL PRONOSTICO POR FALTA DE OPCIONES CURATIVAS, PREVIAMENTE HEMOS IDENTIFICADO, MEDIANTE UNA NUEVA ESTRATEGIA MULTIMODAL QUE INTEGRA TRANSCRIPTOMICA INTER-ESPECIES Y UNA APROXIMACION BIOINFORMATICA DE DATOS CLINICOS DE MULTIPLES TIPOS TUMORALES DIRIGIDOS POR KRAS, UNA HUELLA DE GENES CRITICAMENTE CONVERGENTES Y NECESARIOS PARA LA HOMEOSTASIS TUMORAL (VALLEJO Y COLS,, NATURE COMMUNICATIONS, 2017), LA DISECCION FUNCIONAL-MECANISTICA IDENTIFICO A FOSL1 COMO UNA VULNERABILIDAD EN EL ACP Y EN OTROS TUMORES SOLIDOS INCURABLES, MOSTRANDO LA SOLIDEZ DE NUESTRA ESTRATEGIA BIOINFORMATICA-CLINICO-FUNCIONAL, ADEMAS, COMO PARTE DE ESA HUELLA HEMOS OBSERVADO AL GEN PITPNC1, QUE CODIFICA A UNA PROTEINA QUE PARTICIPA EN LA TRANSFERENCIA DE FOSFATIDILINOSITOL LOCALIZADA EN EL GOLGI, SOBREXPRESADO EN TUMORES CON KRAS ONCOGENICO EN RESULTADOS PRELIMINARES HEMOS DETERMINADO SU DEPENDENCIA DE LOS NIVELES DE EXPRESION DE KRAS MUTADO Y LA ASOCIACION DE NIVELES ALTOS CON MAL PRONOSTICO EN PACIENTES DE ACP, ADEMAS SU ABROGACION EN KRAS MUTADO RESULTA DELETEREA PARA LAS CELULAS TUMORALES, SUGIRIENDO UNA ACTIVIDAD SINTETICO-LETAL CON KRAS, POSTULAMOS QUE PITPCN1 CONSTITUYE UN ELEMENTO CLAVE INDUCIDO POR KRAS ONCOGENICO CUYO MECANISMO DE ACCION INCLUYE FUNCIONES AUTONOMAS Y NO AUTONOMAS TUMORALES, EN ESTE PROYECTO NOS CENTRAMOS EN ESTUDIAR PARTE DE SU MECANISMO DE ACCION EN EL CONTEXTO DE LA ONCOGENESIS DE KRAS EN EL ACP, SE ARTICULA EN 4 OBJETIVOS: OBJETIVO 1, CARACTERIZAR EL PAPEL DE PITPNC1 EN ETAPAS TEMPRANAS DE LA TRANSFORMACION MEDIADA POR KRAS Y SU IMPACTO EN EL REMODELADO DEL MICROAMBIENTE CELULAR, MEDIANTE APROXIMACIONES DE PERDIDA Y GANANCIA DE FUNCION EN MODELOS 2D Y 3D, OBJETIVO 2, DISCERNIR LA INFLUENCIA DE PITPNC1 SOBRE LAS CELULAS DE ACP Y EL MICROAMBIENTE TUMORAL DURANTE EL DESARROLLO Y LA PROGRESION TUMORAL MEDIANTE ESTUDIOS DE PERDIDA DE FUNCION EN MODELOS IN VITRO E IN VIVO HOMOTIPICOS Y HETEROTIPICOS QUE INCLUYEN SISTEMAS DE CO-CULTIVO DE CELULAS TUMORALES CON CELULAS ENDOTELIALES Y FIBROBLASTOS, XENOINJERTOS DE CELULAS HUMANAS, ALOINJERTOS DE CELULAS DE RATON Y GEMM,OBJETIVO 3, DISECCIONAR LOS EFECTORES REGULADOS POR PITPNC1 EN EL ACP, MEDIANTE CO-INMUNOPRECIPITACION, CO-INMUNOLOCALIZACION, INMUNOBLOTTING, APROXIMACIONES SEMI-CUANTITATIVAS DE ESPECTROMETRIA DE MASAS Y RNA SEQ, OBJETIVO 4, DETERMINAR EL VALOR TRANSLACIONAL-CLINICO DE MEDIADORES DE PITPNC1 EN EL ACP, MEDIANTE ANALISIS EN DIVERSAS COHORTES DE PACIENTES, ASI COMO SU SIGNIFICACION FUNCIONAL COMO BIOMARCADORES TANTO EN MODELOS ANIMALES GEMMS COMO EN PACIENTES DE ACP, ESTE PROYECTO CONTRIBUIRA A DEFINIR EL PAPEL DE PITPNC1 Y EL DE LOS EVENTOS REGULADOS POR ESTA PROTEINA EN EL ACP, FUTUROS ESTUDIOS IRAN ENCAMINADOS A EVALUAR POSIBLES COMPUESTOS BLOQUEANTES DE PITPCN1 O DE SUS MEDIADORES EN MODELOS PRECLINICOS, CÁNCER DE PULMÓN\KRAS\TRANSFORMACIÓN CELULAR\PROGRESIÓN TUMORAL\MICROAMBIENTE TUMORAL\MODELOS ANIMALES ver más
01/01/2017
FUNOACION PARA LA...
169K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 169K€
Líder del proyecto
FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 12M