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RTI2018-094809-B-I00

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HIPOGLICOSILACION DE CANALES CAV2.1 Y PIEZO: NUEVOS MECANISMOS PATOLOGICOS Y DIA...

HIPOGLICOSILACION DE CANALES CAV2.1 Y PIEZO: NUEVOS MECANISMOS PATOLOGICOS Y DIANAS TERAPEUTICAS PARA TRASTORNOS NEUROLOGICOS ASOCIADOS A LA DEFICIENCIA DE FOSFOMANOMUTASA 2 LA DEFICIENCIA DE FOSFOMANOMUTASA 2 (PMM2-CDG, OMIM 601785), DEBIDA A DEFICIT EN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA PMM2 POR MUTACIONES GENETICAS, ES EL TRASTORNO CONGENITO DE N-GLICOSILACION MAS FRECUENTE, SUS SINTOMAS INCLUYEN ALTERACIONES... ver más

01/01/2018

UPF

224K€

Presupuesto del proyecto: 224K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT POMPEU FABRA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 322

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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UPF

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT POMPEU FABRA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 322

Presupuesto del proyecto 224K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA DEFICIENCIA DE FOSFOMANOMUTASA 2 (PMM2-CDG, OMIM 601785), DEBIDA A DEFICIT EN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA PMM2 POR MUTACIONES GENETICAS, ES EL TRASTORNO CONGENITO DE N-GLICOSILACION MAS FRECUENTE, SUS SINTOMAS INCLUYEN ALTERACIONES NEUROLOGICAS SEVERAS, ATROFIA PROGRESIVA DEL CEREBELO SUELE DARSE EN TODOS LOS PACIENTES CON PMM2-CDG, CONDUCIENDO AL SINDROME DE ATAXIA CEREBELOSA, TRASTORNOS EN COORDINACION MOTORA, MOVIMIENTOS OCULARES ANORMALES, DISARTRIA Y DISCAPACIDAD INTELECTUAL, LOS EPISODIOS STROKE-LIKE (SLES) SUPONEN UNA COMPLICACION NEUROLOGICA IMPREDECIBLE Y GRAVE EN PMM2-CDG, LOS MECANISMOS SUBYACENTES TANTO AL SLE COMO AL SINDROME CEREBELOSO SE DESCONOCEN Y NO HAY PAUTAS PARA SU PREVENCION, DETECCION Y TRATAMIENTO, LOS SLES TAMBIEN COMPLICAN ENFERMEDADES NEUROLOGICAS PAROXISTICAS, COMO LA MIGRAÑA HEMIPLEJICA FAMILIAR (FHM), CAUSADA PRINCIPALMENTE POR MUTACIONES EN CACNA1A (QUE CODIFICA LA SUBUNIDAD ALPHA1A DEL CANAL CAV2,1), RECIENTEMENTE, HEMOS DESCRITO UNA INTERESANTE SIMILITUD ENTRE LOS RASGOS CLINICOS, DE NEUROIMAGEN Y NEUROFISIOLOGICOS ENTRE PACIENTES CON PMM2-CDG Y PACIENTES CON MUTACIONES EN CACNA1A, INCLUIDOS SLES, ATAXIA, MOVIMIENTO OCULAR ALTERADO Y ATROFIA CEREBELOSA, EN CONCORDANCIA, OBSERVAMOS MAYOR ACTIVIDAD DE CAV2,1 (SIMILAR A LA INDUCIDA POR MUTACIONES EN CACNA1A LIGADAS A FHM/ATAXIA) TRAS N-HIPOGLICOSILACION, QUE PUEDE CONTRIBUIR AL DESARROLLO DE SLES Y DEL SINDROME CEREBELOSO EN PACIENTES CON PMM2-CDG, ADEMAS, IDENTIFICAMOS EL TRAUMATISMO CRANEAL LEVE COMO POSIBLE DESENCADENANTE DE SLES EN ESTOS PACIENTES, SE HA SUGERIDO QUE CANALES IONICOS MECANOSENSIBLES, INCLUIDA LA FAMILIA DE CANALES PIEZO, TRANSDUCEN FUERZAS MECANICAS CEREBRALES EN DIVERSAS RESPUESTAS NEUROLOGICAS: EXCITABILIDAD NEURONAL Y NEUROTRANSMISION; ACTIVACION DE LA VIA YAP PARA REGULAR LA ESPECIFICACION DE CELULAS CEREBRALES, EL DOLOR NEUROPATICO Y EL DESARROLLO DEL CEREBELO, ASIMISMO, NUESTROS DATOS PRELIMINARES INDICAN ALTERACION DE LA FUNCION DE PIEZO1 POR N-HIPOGLICOSILACION,HIPOTETIZAMOS QUE LA HIPOGLICOSILACION DE CANALES CAV2,1 Y PIEZO CONTRIBUYE A SINTOMAS NEUROLOGICOS EN PACIENTES CON PMM2-CDG, AL FAVORECER LA NEUROTRANSMISION EXCITADORA EN RESPUESTA A ESTIMULACION MECANICA (COMO OCURRE TRAS TRAUMATISMO CRANEAL), NUESTRO OBJETIVO GENERAL ES ESTUDIAR COMO LA HIPOGLICOSILACION AFECTA LA FUNCION DE DICHOS CANALES, Y SU RELEVANCIA EN EL DESARROLLO DE SLES Y EL SINDROME CEREBELOSO EN PMM2-CDG, USANDO SISTEMAS DE EXPRESION HETEROLOGA Y NEURONAS QUE EXPRESAN ENDOGENAMENTE ESTOS CANALES (OBTENIDAS DE RATONES SILVESTRES Y MODELO KNOCKIN DE PMM2-CDG), ANALISIS SIMILARES SE REALIZARAN EN FIBROBLASTOS (SOLO PARA PIEZOS) DE PACIENTES CON PMM2-CDG Y VOLUNTARIOS SANOS, Y EN NEURONAS DERIVADAS DE IPSC GENERADAS DESDE ESOS FIBROBLASTOS, PARA EVALUAR DIRECTAMENTE EL GRADO DE HIPOGLICOSILACION Y DISFUNCION DE CAV2,1 Y PIEZOS ASOCIADO A FENOTIPOS NEUROLOGICOS DIFERENCIADOS (MODERADO VERSUS GRAVE), E INICIAR UN ESTUDIO DE CORRELACION CON DATOS CLINICO-GENETICOS,FINALMENTE, EN EL CONTEXTO DE UN PROYECTO DE COLABORACION INTERNACIONAL, IDENTIFICAMOS NUEVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE CAV2,1 COMO HERRAMIENTAS PARA DESARROLLAR TERAPIA FRENTE A FHM, DADO QUE MUTACIONES EN CAV2,1 (LIGADAS A FHM/ATAXIA) Y LA HIPOGLICOSILACION DEL CANAL INDUCEN SIMILAR GANANCIA DE FUNCION, TESTAREMOS LA CAPACIDAD DE ESTOS INHIBIDORES PARA CORREGIR EFECTOS DE LA HIPOGLICOSILACION DE CAV2,1, COMO PRUEBA DE CONCEPTO PARA TRATAR EN EL FUTURO EVENTOS NEUROLOGICOS EN PMM2-CDG, CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJ\CANALES PIEZO MECANOSENSIBLES\PMM2-CDG\N-GLICOSILACIÓN\EXPRESIÓN HETERÓLOGA\RATONES PMM2-CDG KNOCK-IN\FIBROBLASTOS DE PACIENTES CON PMM2-CDG\NEURONAS DERIVADAS DE IPSCS\TRANSMISIÓN SINÁPTICA EXCITATORIA\VÍAS DE SEÑALIZACIÓN MECANOSENSIBLES (YA

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