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SAF2012-31089

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IDENTIFICACION DE NUEVOS DETERMINANTES MOLECULARES QUE CONTROLAN LA FUNCION DE CANALES DE CA2+ Y DE K+ DEPENDIENTES DE VOLTAJE EN PROCESOS FISIOLOGICOS Y PATOLOGICOS EN BIOLOGIA, LA SEÑALIZACION ELECTRICA DEPENDE DE LA RESPUESTA RAPIDA Y SENSIBLE DE CANALES IONICOS VOLTAJE-DEPENDIENTES A CAMBIOS DEL POTENCIAL DE MEMBRANA. LOS CANALES DE CA2+ VOLTAJE-DEPENDIENTES (CAV) SON CLAVES PARA LA LIBERA... ver más

01/01/2012

UPF

105K€

Presupuesto del proyecto: 105K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT POMPEU FABRA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 322

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT POMPEU FABRA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 322

Presupuesto del proyecto 105K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EN BIOLOGIA, LA SEÑALIZACION ELECTRICA DEPENDE DE LA RESPUESTA RAPIDA Y SENSIBLE DE CANALES IONICOS VOLTAJE-DEPENDIENTES A CAMBIOS DEL POTENCIAL DE MEMBRANA. LOS CANALES DE CA2+ VOLTAJE-DEPENDIENTES (CAV) SON CLAVES PARA LA LIBERACION EXOCITOTICA DE NEUROTRANSMISORES. EL ACOPLAMIENTO A LA EXOCITOSIS DE LOS CANALES CAV N Y P/Q SE OPTIMIZA POR LA UNION DIRECTA DE SNARES A UNA SECUENCIA ESPECIFICA DEL CANAL (SYNPRINT), QUE LOCALIZA LAS VESICULAS CERCA DE UNA VIA DE ENTRADA DE CA2+ EFICIENTE. MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA LA SUBUNIDAD ALFA1A DEL CANAL P/Q SE ASOCIAN A ENFERMEDADES NEUROLOGICAS PAROXISTICAS, COMO LA MIGRAÑA HEMIPLEJICA FAMILIAR (MHF) O LA ATAXIA EPISODICA DE TIPO 2 (AE2). MUCHAS DE ELLAS SE LOCALIZAN EN DIFERENTES SEGMENTOS (S1, S2 Y S4) DE LOS CUATRO SENSORES DE VOLTAJE DEL CANAL P/Q. MUTACIONES LIGADAS A MHF FAVORECEN LA ACTIVACION DEL CANAL P/Q. ASI FOMENTAN ESPECIFICAMENTE LA TRANSMISION EXCITATORIA EN LA CORTEZA CEREBRAL Y FACILITAN LA INICIACION Y PROPAGACION DE UNA ONDA DE DEPRESION NEUROCORTICAL CLAVE EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA MIGRAÑA. ESTE EFECTO PODRIA POTENCIARSE POR UNA REDUCCION EN LA INHIBICION POR PROTEINAS G DE LOS CANALES P/Q (VIA REGULADORA QUE AFECTA AL SENSOR DE VOLTAJE) DESCRITA PARA TRES MUTACIONES ASOCIADAS A MHF. MUTACIONES LIGADAS A AE2 INDUCEN PERDIDA DE FUNCION DEL CANAL. LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE CONDUCEN A LA ALTERACION FUNCIONAL DEL SENSOR DE VOLTAJE DEL CANAL P/Q Y CAUSAN MHF O AE2 ESTAN AUN POR DEFINIR. ADEMAS, HEMOS DESCRITO QUE LA MODULACION DE CANALES CAV POR PROTEINAS EXOCITOTICAS DEL COMPLEJO PRESINAPTICO SNARE IMPLICA NUEVOS DETERMINANTES MOLECULARES, DISTINTOS AL SYNPRINT, RELEVANTES PARA LA EXOCITOSIS Y LA FISIOPATOLOGIA DE LA MIGRAÑA Y LA ATAXIA. COMPRENDER SU PAPEL EN LA FISIOLOGIA Y LA PATOLOGIA REQUIERE SU IDENTIFICACION PRECISA Y PROFUNDIZAR EN LOS MECANISMOS MOLECULARES MEDIANTE LOS CUALES DIVERSAS REGIONES DEL CANAL INFLUYEN EN LA INTERACCION FUNCIONAL SNARES-CAV. LOS CANALES DE K+ DE GRAN CONDUCTANCIA ACTIVADOS POR VOLTAJE Y CA2+ PARTICIPAN EN UNA VARIEDAD DE PROCESOS FISIOLOGICOS QUE INCLUYEN EL CONTROL DEL TONO DE LA MUSCULATURA LISA. POR ELLO, ACTIVADORES DEL CANAL BK TIENEN USO POTENCIAL EN LA TERAPIA DE PATOLOGIAS LIGADAS A LA DISFUNCION DEL CANAL, COMO LA HIPERTENSION. POCO SE SABE ACERCA DE LOS SITIOS DE INTERACCION DE ESOS ACTIVADORES Y LA MAYORIA PRESENTAN PROBLEMAS DE EFICACIA Y SEGURIDAD QUE VETAN SU USO CLINICO. HEMOS DESCUBIERTO QUE TUNGSTATO (COMPUESTO CON BAJA TOXICIDAD EN ANIMALES Y HUMANOS) ACTIVA CANALES BK EN UNA MANERA DEPENDIENTE DE MG2+ Y SUBUNIDAD BETA, CON RELEVANCIA EN EL CONTROL DE LA RESISTENCIA VASCULAR. LA IDENTIFICACION DE DOMINIOS DEL CANAL RESPONSABLES DE LA ACCION DEL TUNGSTATO ESTA PENDIENTE. PRETENDEMOS IDENTIFICAR NUEVOS DETERMINANTES MOLECULARES QUE CONTROLAN LA FUNCION DE CANALES DE CA2+ Y DE K+ VOLTAJE-DEPENDIENTES, EN PROCESOS FISIOLOGICOS Y PATOLOGICOS. ELLO NOS PERMITIRA SEÑALAR NUEVAS DIANAS PARA EL FUTURO DESARROLLO DE TERAPIAS INNOVADORAS Y MAS EFICIENTES EN DESORDENES NEUROLOGICOS Y VASCULARES. LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON: 1) ANALISIS, A PARTIR DE MUTACIONES CON RELEVANCIA CLINICA, DE LA CONTRIBUCION DE SEGMENTOS S1 Y S2 DE LOS SENSORES DE VOLTAJE A LA APERTURA DEL CANAL P/Q; 2) IDENTIFICACION DE NUEVOS DETERMINANTES MOLECULARES EN LA SUBUNIDAD ALPHA1 DE CANALES CAV IMPLICADOS EN LA INTERACCION FUNCIONAL SNARES-CAV: RELEVANCIA PARA LA EXOCITOSIS; 3) CARACTERIZACION MOLECULAR DE LA MODULACION DEL CANAL BK POR TUNGSTATO.

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