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SAF2008-05436

Financiado
ESTRUCTURA Y REGULACION DE NEUROTRANSPORTADORES DE GLICINA: ASPECTOS MOLECULARES...
ESTRUCTURA Y REGULACION DE NEUROTRANSPORTADORES DE GLICINA: ASPECTOS MOLECULARES DE POLIMORFISMOS ASOCIADOS CON HIPERPLEXIA. LA HIPERPLEXIA ES UN DESORDEN NEUROLOGICO CARACTERIZADO POR SOBRESALTOS ENERGICOS Y GENERALIZADOS EN RESPUESTA A ESTIMULOS TRIVIALES ASOCIADO CON UNA DEFICIENTE NEUROTRANSMISION GLICINERGICA INHIBIDORA, EL TRANSPORTADOR SINAPTICO... LA HIPERPLEXIA ES UN DESORDEN NEUROLOGICO CARACTERIZADO POR SOBRESALTOS ENERGICOS Y GENERALIZADOS EN RESPUESTA A ESTIMULOS TRIVIALES ASOCIADO CON UNA DEFICIENTE NEUROTRANSMISION GLICINERGICA INHIBIDORA, EL TRANSPORTADOR SINAPTICO DE GLICINA GLYT2, ENCARGADO DEL RECICLADO DE LA GLICINA Y RELLENADO DE LAS VESICULAS SINAPTICAS, HA SIDO IDENTIFICADO RECIENTEMENTE COMO EL PRINCIPAL GEN IMPLICADO EN EL DEFECTO PRESINAPTICO CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD YA QUE CIERTAS MUTACIONES QUE IMPIDEN SU FUNCION, SON CAUSA DE HIPERPLEXIA ESPORADICA EN HUMANOS, LOS NEUROTRANSPORTADORES DE GLICINA GLYT2 Y SU HOMOLOGO GLYT1 MODULAN LAS CONCENTRACIONES DE NEUROTRANSMISOR EN LOS TERMINALES Y LAS SINAPSIS GLICINERGICAS, POR LO QUE CONSTITUYEN BLANCOS FARMACOLOGICOS EN ALTERACIONES NEUROMUSCULARES COMO LA HIPERPLEXIA, LAS MIOCLONIAS, CIERTOS TIPOS DE EPILEPSIA O ALTERACIONES NOCICEPTIVAS Y NEUROPATICAS, LA MANIPULACION FARMACOLOGICA DE LOS GLYTS REQUIERE NECESARIAMENTE EL CONOCIMIENTO DETALLADO DE SU ESTRUCTURA, SU RELACION ESTRUCTURA-FUNCION Y LOS MECANISMOS DE MODULACION DE SU ACTIVIDAD, QUE SON LOS OBJETIVOS DEL PRESENTE PROYECTO, NOS PROPONEMOS VALIDAR EXPERIMENTALMENTE MODELOS PARA GLYTS GENERADOS POR HOMOLOGIA CON EL MODELO 3D DE UN ORTOLOGO BACTERIANO DE LA FAMILIA A LA QUE PERTENECEN LOS GLYTS PUBLICADO RECIENTEMENTE, DE ESTE MODO, PODREMOS ABORDAR LOS ASPECTOS ESTRUCTURALES ESPECIFICOS DE LOS GLYTS CRUCIALES PARA EL DESARROLLO DE UNA FARMACOLOGIA SELECTIVA PARA GLYT1 Y GLYT2, AREA DE INTENSA INVESTIGACION EN LA QUE ESTAN INTERESADAS NUMEROSAS EMPRESAS FARMACEUTICAS Y APLICAR ESTOS ESTUDIOS AL CONOCIMIENTO DE LAS CARACTERISTICAS DEPLEGAMIENTO DE LOS POLIMORFISMOS ASOCIADOS A HIPERPLEXIA, NOS PROPONEMOS, ADEMAS APORTAR INFORMACION DINAMICA DE LOS TRANSPORTADORES, PUES EL MODELO PUBLICADO, AUNQUE HA CONFIRMADO EL MODELO DE ACCESO ALTERNANTE, REPRESENTA TAN SOLO UNA CONFORMACION ESTATICA DE LA PROTEINA, ASIMISMO, QUEREMOS LLEVAR A CABO ESTUDIOS DE REGULACION PUESTO QUE ESTOS TRANSPORTADORES PUEDEN REGULARSE DE MANERA AGUDA TANTO EN SU ACTIVIDAD COMO EN SU TRAFICO INTRACELULAR EN RESPUESTA A DISTINTOS ESTIMULOS, A SU VEZ MEDIADOS POR DIFERENTES VIAS DE SEÑALIZACION, QUE EN DEFINITIVA DETERMINAN LOS NIVELES DE TRANSPORTADOR ACTIVO EN LA MEMBRANA PLASMATICA, PROPONEMOS EL ESTUDIO DEL TRAFICO INTRACELULAR DE GLYT2 QUE HEMOS DEMOSTRADO TIENE UNA COMPONENTE CONSTITUTIVA Y OTRA REGULADA Y QUE SE REGULA POR MEDIACION DEL ENTORNO LIPIDICO YA QUE SE ASOCIA CON MEMBRANE RAFTS, ESTE ESTUDIO PRETENDE ADEMAS CONOCER LAS CLAVES DE LOS DEFECTOS DE TRAFICO DE LOS POLIMORFISMOS DE HIPERPLEXIA QUE NO PRESENTAN APARENTES DEFECTOS EN ACTIVIDAD DE TRANSPORTE, LA BUSQUEDA DE ESTIMULOS FISIOLOGICOS QUE REGULAN A GLYT2 A TRAVES DE RECEPTORES ACOPLADOS A PKC, MUSCARINICOS Y PURINERGICOS, Y LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION IMPLICADOS SERA TAMBIEN ABORDADA, COMO CONTINUACION DE NUESTROS RESULTADOS PREVIOS, FINALMENTE, PROPONEMOS EL ESTUDIO DE LA BIOGENESIS Y EL TRAFICO INTRACELULAR DE LOS MUTANTES DE HIPERPLEXIA QUE QUEDAN RETENIDOS EN EL RETICULO ENDOPLASMICO Y HAN SIDO DESCRITOS COMO DOMINANTES NEGATIVOS DE LA ACTIVIDAD DE GLYT2, hiperplexia\glicina\transporte\tráfico intracelular\rafts ver más
01/01/2008
UAM
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3183