PID2020-119323RB-I00
Financiado
FUNCION DE LA HAPLOINSUFICIENCIA DE GENES REPARADORES DEL DNA EN LA PREDISPOSICION A NEUROBLASTOMA Y EN LA REGULACION DEL NICHO INMUNOSUPRESOR
ESTE PROYECTO PARTE DE NUESTROS ULTIMOS RESULTADOS BUSCANDO LOS DETERMINANTES GENETICOS QUE PREDISPONEN A LA APARICION DEL NEUROBLASTOMA Y PROMOVIENDO EL NICHO INMUNOSUPRESOR QUE FAVORECE LA RECAIDA. LA IDENTIFICACION DE LOS GENES...
ESTE PROYECTO PARTE DE NUESTROS ULTIMOS RESULTADOS BUSCANDO LOS DETERMINANTES GENETICOS QUE PREDISPONEN A LA APARICION DEL NEUROBLASTOMA Y PROMOVIENDO EL NICHO INMUNOSUPRESOR QUE FAVORECE LA RECAIDA. LA IDENTIFICACION DE LOS GENES RESPONSABLES DE LOS NEUROBLASTOMAS DE ALTO RIESGO CON DELECION EN 11Q (11QDEL), Y EL COMO SE REGULA LA INMUNOLOGIA DEL MICROAMBIENTE TUMORAL PROPORCIONARA LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE HACEN QUE ESTOS TIPOS DE TUMORES SEAN TAN AGRESIVOS Y PROPENSOS A CONSTANTES RECAIDAS CON DESENLACE FATAL. EL NEUROBLASTOMA ES, DESPUES DE LOS ACCIDENTES DOMESTICOS, LA SEGUNDA CAUSA MAS FRECUENTE DE MORTALIDAD INFANTIL Y EL CANCER MAS FRECUENTE EN MENORES DE CINCO AÑOS. A PESAR DE LOS AVANCES EN LA TERAPIA MULTIMODAL, LOS NEUROBLASTOMAS CON 11QDEL SIGUEN EXPERIMENTANDO ALTA RECURRENCIA CON MALOS RESULTADOS. ESTA PROPUESTA DE INVESTIGACION SE DIRIGE A NIÑOS CON ESTE TIPO DE CANCER PORQUE PROPORCIONARA UNA PRUEBA DE CONCEPTO PARA IDENTIFICAR DIANAS ESPECIFICAS QUE PODRAN MEJORAR LA EFICACIA DE LA TERAPIA ACTUAL. ADEMAS, ESTE ESTUDIO PROPORCIONARA EVIDENCIAS DE LAS CARACTERISTICAS GENETICAS Y BIOLOGICAS QUE PUEDEN PREDECIR LA RESPUESTA A LA TERAPIA PROPUESTA, PROPORCIONANDO ASI UNA BASE PARA UNA TERAPIA PERSONALIZADA MAS PRECISA.VARIOS GENES INVOLUCRADOS EN LA MAQUINARIA DE REPARACION DEL ADN SE ENCUENTRAN EN 11Q Y SE ELIMINAN FRECUENTEMENTE EN NEUROBLASTOMAS DE ALTO RIESGO (34%). RECIENTEMENTE HEMOS DESCUBIERTO QUE ATM, H2AX Y CHEK1 ESTAN SIEMPRE INCLUIDOS EN LA REGION MINIMA DELECIONADA. TAMBIEN DEMOSTRAMOS QUE LAS CELULAS CON ESTE REORDENAMIENTO CROMOSOMICO SON SENSIBLES A LA INHIBICION DE PARP, PRESUMIBLEMENTE DEBIDO A LA HAPLOINSUFICIENCIA QUE CAUSA DEFICIENTES NIVELES DE EXPRESION Y/O VARIANTES HEMICIGOTAS PATOGENICAS. EN PARTICULAR, OBSERVAMOS QUE LOS NEUROBLASTOMAS 11QDEL DE ALTO RIESGO TIENEN UN MAYOR NUMERO DE ABERRACIONES CROMOSOMICAS SEGMENTARIAS, LO QUE RESPALDA AUN MAS EL PAPEL DEFECTUOSO EN LA REPARACION DEL ADN Y EN EL MANTENIMIENTO DE LA INTEGRIDAD GENOMICA. NUESTROS RESULTADOS SAF2017 MUESTRAN QUE LA HAPLOINSUFICIENCIA DE ATM NO ES SUFICIENTE PARA DESENCADENAR NEUROBLASTOMAS EN MODELOS MURINOS. ADEMAS, DATOS NUESTROS Y DE OTROS LABORATORIOS RESPALDAN QUE EL RIESGO DE RECAER, DEPENDE DEL ALARGAMIENTO DE LOS TELOMEROS. HIPOTETIZAMOS QUE LA DELECION DE 11Q CAUSA LA HAPLOINSUFICIENCIA COMBINADA DE GENES ESPECIFICOS DE LA REPARACION DEL ADN, SOLO O EN COMBINACION CON TERT, ACTUANDO COMO EL IMPULSOR GENETICO DE LOS NEUROBLASTOMAS.ADEMAS, HEMOS PUBLICADO MUY RECIENTEMENTE QUE LOS NEUROBLASTOMAS PRIMARIOS 11QDEL MUESTRAN UN MICROAMBIENTE INMUNOSUPRESOR QUE LOS DISTINGUE DE OTROS NEUROBLASTOMAS DE ALTO RIESGO. ESTE MICROAMBIENTE ESTA ENRIQUECIDO EN MACROFAGOS M2 POLARIZADOS, CELULAS NAIVE CD4+ Y ALTOS NIVELES DE IL-10, TGFB, IDO1 Y PD-L1. SIN EMBARGO, SE DESCONOCEN LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN A ESTE FENOTIPO Y LA INTERRELACION ENTRE EL TUMOR Y LAS CELULAS INMUNITARIAS. UN ASPECTO INNOVADOR DE ESTE ESTUDIO ES EL CRIBADO DE ALTERACIONES GENETICAS ESPECIFICAS (11QDEL) Y LA EXPRESION DE DIANAS FARMACOLOGICAS CONOCIDAS (IDO1, PD-L1) PARA INHIBIR EL ESTADO INMUNOSUPRESOR DE ESTOS TUMORES, MEJORAR LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO DE INMUNOTERAPIA ACTUAL Y PREVENIR LA RECAIDA Y MUERTE DE NIÑOS CON ESTOS TUMORES. EL TRATAMIENTO FUTURO IMPLICARA EL USO DE MEDICINA PERSONALIZADA SELECCIONANDO ADECUADAMENTE A PACIENTES QUE PUEDAN BENEFICIARSE DE LA INMUNOTERAPIA COMBINADA. ESTO ENCAJA EN EL RETO 1 DE LA CONVOCATORIA. EUROBLASTOMAS DE ALTO RIESGO\PRECISION MEDICINE\TERT\H2AX\CHEK1\ATM\GENETICA DE TUMORES\DELECION DE 11Q\INMUNOTERAPIA COMBINADA\IMMUNOSUPPRESSION
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
132K€
Líder del proyecto
Fundación para la investigación del Hospital...
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