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PID2021-128988OB-I00

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LA ANEMIA DE FANCONI: MECANISMOS MOLECULARES DE LA INESTABILIDAD CROMOSOMICA ASO...
LA ANEMIA DE FANCONI: MECANISMOS MOLECULARES DE LA INESTABILIDAD CROMOSOMICA ASOCIADA A DEFECTOS DE LA REPLICACION DEL DNA LA ANEMIA DE FANCONI (AF) ES UN SINDROME GENETICO HEREDITARIO CONGENITO ULTRARRARO (1 DE CADA 300.000 NACIMIENTOS) QUE SE CARACTERIZA PRINCIPALMENTE POR ANOMALIAS CONGENITAS Y ESQUELETICAS, INSUFICIENCIA PROGRESIVA DE LA MEDULA OS... LA ANEMIA DE FANCONI (AF) ES UN SINDROME GENETICO HEREDITARIO CONGENITO ULTRARRARO (1 DE CADA 300.000 NACIMIENTOS) QUE SE CARACTERIZA PRINCIPALMENTE POR ANOMALIAS CONGENITAS Y ESQUELETICAS, INSUFICIENCIA PROGRESIVA DE LA MEDULA OSEA (DEBIDO A LA PERDIDA DE CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS, CMH) Y UNA PREDISPOSICION EXTREMADAMENTE ALTA A LA LMA Y A LOS TUMORES SOLIDOS. A PESAR DE LOS AVANCES RECIENTES EN TERAPIA GENICA Y LOS ENFOQUES DE TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMOATOPOYETICOS PARA EVITAR LA APLASIA MEDULAR, LA APARICION TUMORAL ASOCIADA AL SINDROME AF SIGUE SIENDO INCURABLE. LA AF DA NOMBRE A UNA RUTA MOLECULAR QUE DETECTA, SEÑALIZA Y REPARA LAS LESIONES DEL ADN CAUSADA PRINCIPALMENTE POR ENLACES CRUZADOS ENTRE CADENAS (ICL) ASOCIADOS AL BLOQUEO DE LA HORQUILLA DE REPLICACION. MIENTRAS QUE LOS COMPONENTES DE LA RUTA AF ESTAN RELATIVAMENTE BIEN DESCRITOS, LAS SUSTANCIAS QUIMICAS ENDOGENAS QUE DESAFIAN LA INTEGRIDAD DEL GENOMA, ASI COMO LAS VIAS DE REPARACION DEL ADN QUE CONTRIBUYEN AL MANTENIMIENTO DE LA HORQUILLA DE REPLICACION, NO ESTAN COMPLETAMENTE CARACTERIZADAS. ESTA PROPUESTA EXTIENDE NUESTRO TRABAJO PREVIO (RTI2018-100692-B-100) QUE TENIA COMO OBJETIVO IDENTIFICAR A LOS ANALOGOS DE LA CITOSINA MODIFICADA EPIGENETICAMENTE COMO NUEVA FUENTE DE DAÑO EN EL ADN, QUE NECESITA DE LA RUTA AF PARA SU REPARACION. COMO RESULTADO DE ESTE TRABAJO PREVIO, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA RUTA AF ES NECESARIA PARA PROTEGER LA HORQUILLA DE REPLICACION DE LA INCORPORACION ERRONEA GENOTOXICA DE BASES DE ADN MODIFICADAS EPIGENETICAMENTE COMO LA 5-HIDROXIMETILCITOSINA (5HMC) Y EL 5-HIDROXIMETILURACILO (5HMU), AMPLIANDO NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LOS MECANISMOS BIOLOGICOS Y LOS SUSTRATOS DE LA RUTA FA. PARA CONTINUAR Y AMPLIAR ESTOS ESTUDIOS, AHORA PROPONEMOS CARACTERIZAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE INTERACTUAN CON LA RUTA AF PARA PROMOVER LA ESTABILIDAD DE LA HORQUILLA DE REPLICACION TRAS LA INCORPORACION ERRONEA DE 5HMC / 5HMU, COMO LOS FACTORES DE REMODELACION DE LAS HORQUILLAS (FRF), LA RECOMBINACION HOMOLOGA (HR), LA RUTA DE REPARACION POR ESCISION DE BASE (BER) Y LA DE UNION DE EXTREMOS NO HOMOLOGOS (NHEJ). ADEMAS, IDENTIFICAREMOS LA GLICOSILASA DE ADN RESPONSABLE DE ELIMINAR EL DAÑO PROVOCADO POR EL FORMALDEHIDO-ICL PARA DETERMINAR LA CONTRIBUCION DE LA RUTA BER A ESTE PROCESO CON EL FIN DE ESCLARECER LAS REDUNDANCIAS DE LA RUTA AF, EN UN INTENTO DE ENCONTRAR VULNERABILIDADES PARA TRATAR TUMORES FA. EL OBJETIVO GENERAL DE LA PROPUESTA ES LOGRAR UNA MEJOR COMPRENSION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUBYACEN AL SINDROME DE AF, CON IMPLICACIONES CLINICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES AF. NEMIA DE FANCONI\FALLO MEDULAR\CANCER\5-HIDROXIMETILURACILO\5-HIDROXIMETILCITOSINE (5HMC)\INESTABILIDAD DE LA HORQUILLA DE REPLICA\DAÑO ENDOGENO AL DNA ver más
01/01/2021
US
224K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 224K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3670