Descripción del proyecto
ESTE PROYECTO TIENE COMO OBJETIVO IR MAS ALLA DE NUESTROS RESULTADOS MAS RECIENTES Y ENCONTRAR LAS CARACTERISTICAS GENETICAS QUE PREDICEN LA SENSIBILIDAD A OLAPARIB EN COMBINACION CON TEMOZOLOMIDA EN NEUROBLASTOMAS CON HAPLOINSUFICIENCIA EN ATM, EL NEUROBLASTOMA ES, DESPUES DE LOS ACCIDENTES DOMESTICOS, LA SEGUNDA CAUSA MAS FRECUENTE DE MORTALIDAD EN NIÑOS Y ES EL CANCER MAS FRECUENTE EN NIÑOS MENORES DE CINCO AÑOS DE EDAD, A PESAR DE LOS AVANCES EN LA TERAPIA MULTIMODAL PARA EL NEUROBLASTOMA, PACIENTES CON DELECION EN 11Q EXPERIMENTAN CICLOS CONSECUTIVOS DE RECURRENCIA CON MUY POBRES RESULTADOS, ESTE PROYECTO DE INVESTIGACION ES RELEVANTE PARA NIÑOS CON ESTE TIPO DE CANCER, YA QUE VA A PROPORCIONAR LA PRUEBA DE CONCEPTO PARA EL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES CON UNA TERAPIA DIRIGIDA QUE SE UTILIZA ACTUALMENTE EN ADULTOS CON CANCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS,ATM ESTA EN 11Q Y ESTA FRECUENTEMENTE DELECIONADO EN NEUROBLASTOMAS DE ALTO RIESGO (34%) Y MUY RECIENTEMENTE HEMOS DEMOSTRADO QUE CELULAS CON ESTE REORDENAMIENTO CROMOSOMICO SON SENSIBLES A LA INHIBICION DE PARP, PROBABLEMENTE DEBIDO A LA HAPLOINSUFICIENCIA DE ATM QUE RESULTA EN POBRE EXPRESION DE ATM Y/O HEMIZIGOSIS DE RARAS VARIANTES ALELICAS, ATM PERTENECE A UNA FAMILIA DE GENES IMPLICADOS EN LA REPARACION Y EL MANTENIMIENTO DE LA INTEGRIDAD GENOMICA DEL ADN, AL IGUAL QUE ATM, LOS SUPRESORES DE TUMORES BRCA1 Y BRCA2 PRESERVAN LA INTEGRIDAD CROMOSOMICA MEDIANTE LA REPARACION DE ROTURAS DE DOBLE CADENA EN EL ADN POR PROCESOS DE RECOMBINACION HOMOLOGA, LA POLIMERASA DE POLI ADP-RIBOSA (PARP) TAMBIEN JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REPARACION DEL ADN, PERO A DIFERENCIA DE ATM Y BRCAS, PARP SE ACTIVA A TRAVES DE UN MECANISMO QUE IMPLICA ROTURAS DE CADENA INDIVIDUAL EN EL ADN, SE HA DEMOSTRADO QUE LA INHIBICION FARMACOLOGICA DE PARP INDUCE LA MUERTE CELULAR EN PRESENCIA DE MUTACIONES INACTIVANTES DE BRCA, ESTE NUEVO MECANISMO, CONOCIDO COMO LETALIDAD SINTETICA, SE HA UTILIZADO COMO UNA TERAPIA EFICAZ EN TUMORES DE MAMA Y DE OVARIO CON MUTACIONES EN BRCAS, LO QUE RESULTA EN EL AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD A OTRAS TERAPIAS CONCOMITANTES QUE CAUSAN DAÑOS EN EL ADN, TALES COMO RADIACION O AGENTES ALQUILANTES COMO TEMOZOLOMIDA, NUESTROS ULTIMOS RESULTADOS REVELAN QUE ES LA COMBINACION CON TEMOZOLOMIDA LA DE MAYOR SINERGISMO EN NEUROBLASTOMAS CON DELECION EN 11Q, ES PLAUSIBLE PENSAR QUE UN ATM DEFECTUOSO PUEDE INFLIGIR EN LAS CELULAS DE NEUROBLASTOMA UNAS CARACTERISTICAS SIMILARES A LAS MUTACIONES EN BRCAS (INESTABILIDAD CROMOSOMICA, SENSIBILIDAD A LOS FARMACOS, ETC,), DE MANERA QUE LOS INHIBIDORES DE PARP TAMBIEN PUDIERAN SER EFICACES EN NEUROBLASTOMAS CON DELECION EN 11Q, NUESTROS RESULTADOS TAMBIEN MUESTRAN QUE LA EXPRESION DE OTROS GENES (TP53) PUDIERAN SER NECESARIOS PARA LA EFICACIA CORRECTA DE LA TERAPIA PROPUESTA, UNA INNOVACION DE LA UTILIZACION DE LOS INHIBIDORES DE PARP EN EL NEUROBLASTOMA ES LA DETECCION DE ALTERACIONES GENETICAS ESPECIFICAS QUE PUEDEN SENSIBILIZAR (DELECION EN 11Q) O RESULTAR EN RESISTENCIA (PERDIDA DE FUNCION EN TP53) PARA EL TRATAMIENTO, EL TRATAMIENTO FUTURO IMPLICARA EL USO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA SELECCIONANDO ADECUADAMENTE LOS PACIENTES QUE PUEDAN BENEFICIARSE DEL TRATAMIETO, POR LO TANTO, LA TERAPIA ESPECIFICA, DIRIGIDA CONTRA NEUROBLASTOMAS CON 11Q DELECIONADO ES UNA INICIATIVA DE MEDICINA DE PRECISION POR LO QUE LOS PERFILES DE EXPRESION GENICA Y CARIOTIPO MOLECULAR DE ALTA RESOLUCION PRESENTARAN UNA TRAYECTORIA OPTIMA AL TRATAMIENTO, NEUROBLASTOMAS DE ALTO RIESGO\ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA\GENÉTICA DE TUMORES\MEDICINA DE PRECISIÓN