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PID2019-108578RB-I00

Financiado
EXPLORANDO LAS VIAS DE SEÑALIZACION NEUROSENSORIALES EN ENFERMEDADES HEREDITARIA...
EXPLORANDO LAS VIAS DE SEÑALIZACION NEUROSENSORIALES EN ENFERMEDADES HEREDITARIAS DE RETINA COMO POSIBLE APROXIMACION A LA TERAPIA LA PATOGENESIS MOLECULAR DE LAS DISTROFIAS DE RETINA HEREDIRARIAS (IRDS), UN GRUPO HETEROGENEO DE ENFERMEDADES RARAS (1:3000), ES MAYORMENTE DESCONOCIDO AUNQUE SE CONOCEN MAS DE 300 GENES CAUSATIVOS, LA MAYORIA DE MUTACIONES EN GE... LA PATOGENESIS MOLECULAR DE LAS DISTROFIAS DE RETINA HEREDIRARIAS (IRDS), UN GRUPO HETEROGENEO DE ENFERMEDADES RARAS (1:3000), ES MAYORMENTE DESCONOCIDO AUNQUE SE CONOCEN MAS DE 300 GENES CAUSATIVOS, LA MAYORIA DE MUTACIONES EN GENES IRD ALTERAN LA FUNCION Y ESTRUCTURA DE LOS FOTORECEPTORES, INCREMENTANDO SU VULNERABILIDAD AL ESTRES OXIDATIVO E INDUCIENDO APOPTOSIS, LA MUERTE PROGRESIVA DE LOS FOTORECEPTORES CAUSA NEURODEGENERACION DE LA RETINA Y CONLLEVA CEGUERA, LA CARACTERIZACION FUNCIONAL DE LAS VIAS METABOLICAS Y DE SEÑALIZACION ALTERADAS POR MUTACIONES GENETICAS ES CLAVE EN EL DISEÑO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EFICIENTES PARA DETENER O CURAR EL PROGRESO DE LA ENFERMEDAD, DE ENTRE LAS VIAS DE SEÑALIZACION MAS RELEVANTES EN ESTE TEJIDO NEUROSENSORIAL NOS CENTRAREMOS EN: 1) RESPUESTA A ESTRES OXIDATIVO (CERKL), 2) REGULACION DE LA DIFERENCIACION DE LOS PRECURSORES DE FOTORECEPTORES HACIA CONO O BASTON (NR2E3), 3) REGULACION DE LA CILIOGENESIS Y DE LA ESTRUCURA Y FUNCION CILIARES EN FOTORECEPTORES (USP48), CABE REMARCAR QUE LAS MUTACIONES QUE CAUSAN CILIOS DISFUNCIONALES SE ASOCIAN A GRAVES FENOTIPOS PLEIOTROPICOS, CON AFECTACION DE OTROS TEJIDOS (DIABETIS, DISFUNCION RENAL, RETRASO MENTAL, Y DEGENERACION RETINAL), DENOMINADOS COLECTIVAMENTE CILIOPATIAS, PARA ABORDAR NUESTROS OBJETIVOS, USAREMOS MODELO DE RATON OBTENIDOS PREVIAMENTE EN NUESTRO GRUPO MEDIANTE EDICION GENICA POR CRISPR/CAS9, GENERAMOS LA DELECION TOTAL DEL LOCUS CERKL, ASI COMO VARIOS ALELOS KNOCKIN DE NR2E3, EN LOS QUE DELECIONAMOS DISTINTOS DOMINIOS PROTEICOS, ADEMAS, GENERAREMOS EL KNOCKDOWN TRANSITORIO DE USP48 EN RETINA MEDIANTE INYECCIONES INTRAVITREAS DE OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO (AONS), PROPONEMOS REALIZAR UN ANALISIS FENOTIPICO COMPLETO A NIVEL CELULAR, BIOQUIMICO Y FISIOLOGICO MEDIANTE TECNICAS QUE NUESTRO GRUPO HA PUESTO A PUNTO Y EN COLABORACIONES: CULTIVOS PRIMARIOS DE EXPLANTES DE RETINA Y CELULAS GANGLIONARES DE RETINA, PARA ESTUDIAR EL EFECTO DE ESTOS GENES EN CONDICIONES DE ESTRES; IDENTIFICACION Y VALIDACION FUNCIONAL DE ELEMENTOS ENHANCER REGULADORES DE LA EXPRESION DE GENES IRD EN CULTIVOS CELULARES Y PEZ CEBRA; ANALISIS MORFOLOGICO DE RETINAS TRANSGENICAS E INMUNODETECCION CON MICROSCOPIA CONFOCAL; CARACTERIZACION DEL METABOLISMO ENERGETICO EN EXPLANTES DE RETINA; ANALISIS FENOTIPICOS DE DINAMICA DE MITOCONDRIAS Y FORMACION DE GRANULOS DE ESTRES IN VIVO CON MICROSCOPIA CONFOCAL; ANALISIS TRANSCRIPTOMICOS EN ORGANOIDES DE RETINA HUMANOS Y RETINAS DE MODELOS DE RATON BAJO CONDICIONES DE ESTRES; CHIP-SEQ; INTEGRACION DE LOS DATOS OBTENIDOS EN REDES GENICAS INFORMATIVAS, FINALMENTE, EN COLABORACION CON UN GRUPO DE NANOTECNOLOGIA (UNIVERSITY OF OXFORD) EXPLORAREMOS EL POTENCIAL DE LAS NANOPARTICULAS PARA ENTREGA DE GENES EN LA RETINA,RESULTADOS ESPERABLES: ESPERAMOS OBTENER UN CONOCIMIENTO MAS PROFUNDO DE LAS VIAS DE REGULACION DE LA SEÑALIZACION Y METABOLICAS ALTERADAS EN ENFERMEDADES GENETICAS NEUROSENSORIALES DE RETINA, ESTA IDENTIFICACION ES EL PRIMER PASO PARA UNA FUTURA INTERVENCION TERAPEUTICA DE PRECISION, PROPONEMOS INTEGRAR NUESTROS DATOS CON OTROS PREVIOS PARA GENERAR REDES GENICAS MAS COMPLETAS Y DETECTAR NUEVAS DIANAS MOLECULARES, POR ULTIMO EXPLORAREMOS LA VIABILIDAD DE UNA FUTURA TERAPIA GENICA EN RETINA UTILIZANDO NANOPARTICULAS CON ADN PARA MEDIR: I) EFICIENCIA DE ENTREGA GENICA EN COMPARACION CON OTRAS ESTRATEGIAS NO VIRICAS; II) RESCATE FENOTIPICO Y III) EFECTO EN LA EXPRESION DE GENES CRUCIALES PARA LA FUNCION DE CONO Y BASTON, DISTROFIAS HEREDITARIAS DE RETINA\MODELOS POR EDICION GENICA\RESILIENCIA A ESTRES OXIDATIVO\DINAMICA MITOCONDRIAL\CILIOPATIA\NANOPARTICULAS\FOTORECEPTORES\SINDROME DE CONOS S\CERKL\NR2E3 ver más
01/01/2019
UB
114K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 114K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 328