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PID2020-115431RB-I00

Financiado

ADAPTACION DE LA RETINA A LA LUZ E IDENTIFICACION DE DIANAS TERAPEUTICAS PARA LA...

ADAPTACION DE LA RETINA A LA LUZ E IDENTIFICACION DE DIANAS TERAPEUTICAS PARA LAS CEGUERAS HEREDITARIAS: IMPDH1 Y METABOLISMO ENERGETICO EL OBJETIVO DE NUESTRO LABORATORIO ES ENTENDER COMO LAS CELULAS FOTORRECEPTOR DE LA RETINA RESPONDEN A LA LUZ, LOS MECANISMOS MOLECULARES DE ADAPTACION A LA LUZ Y COMO LOS DEFECTOS GENETICOS EN ESTOS MECANISMOS CONDUCEN A DISTROFI... ver más

01/01/2020

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto EL OBJETIVO DE NUESTRO LABORATORIO ES ENTENDER COMO LAS CELULAS FOTORRECEPTOR DE LA RETINA RESPONDEN A LA LUZ, LOS MECANISMOS MOLECULARES DE ADAPTACION A LA LUZ Y COMO LOS DEFECTOS GENETICOS EN ESTOS MECANISMOS CONDUCEN A DISTROFIAS DE RETINA, BUSCAMOS IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA ESTAS ENFERMEDADES GENETICAS, QUE AFECTAN A 1 DE CADA 4000 PERSONAS, Y CONSTITUYEN UNA NECESIDAD MEDICA POR RESOLVER, PARA AMPLIAR EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE ADAPTACION A LA LUZ DE LA RETINA, RECIENTEMENTE HEMOS LLEVADO A CABO UN ESTUDIO DEL FOSFOPROTEOMA DE LA RETINA EN LA TRANSICION DE OSCURIDAD A LUZ, EL ANALISIS REVELO UNA SEÑALIZACION RETINAL EN RESPUESTA A LUZ MUCHO MAS AMPLIA QUE LA DESCRITA HASTA AHORA, AL IDENTIFICAR >1200 PROTEINAS QUE SE FOSFORILAN DE FORMA SIGNIFICATIVA TRAS LA EXPOSICION A LUZ, MUCHAS DE ELLAS IMPLICADAS EN PROCESOS CENTRALES EN LA FISIOLOGIA DE LOS FOTORRECEPTORES, CENTRAMOS ESTA PROPUESTA EN EL ESTUDIO DE DOS DE ESTOS PROCESOS, EL PRIMER PROCESO, LOS MECANISMOS QUE DETERMINAN LOS NIVELES DE CGMP, EL SEGUNDO MENSAJERO EN LA RESPUESTA A LA LUZ, RECIENTEMENTE HEMOS DESCRITO LA REGULACION POR FOSFORILACION DEPENDIENTE DE LUZ DE LA PROTEINA IMPDH1 EN CELULAS FOTORRECEPTOR BASTON, LA FUNCION DE ESTA REGULACION EN RESPUESTA A LA LUZ ES AJUSTAR LOS NIVELES DE SINTESIS DE GTP AL AUMENTO DE DEMANDA IMPUESTO POR LA ACELERACION DEL TURNOVER DE CGMP (PLANA-BONAMAISO ET AL, ELIFE 2020), LA PROTEINA IMPDH1 ES UN ENZIMA ESENCIAL EN LA SINTESIS DE GTP DE NOVO, Y MUTACIONES EN ESTA PROTEINA CAUSAN RETINOSIS PIGMENTARIA AUTOSOMICA DOMINANTE (ADRP10), NUESTRO ESTUDIO PRONOSTICO QUE LA FISIOPATOLOGIA DE ESTA RETINOPATIA SE DEBERIA A LA ACTIVACION CONSTITUTIVA DEL ENZIMA, QUE CONLLEVARIA A NIVELES ANORMALMENTE ALTOS DE CGMP QUE RESULTARIAN EN TOXICIDAD, EL PRIMER OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES DESARROLLAR UN MODELO KNOCK-IN DE ADRP10 POR INTRODUCCION DE LA MUTACION R224P EN EL GEN IMPDH1, PARA PROBAR ESTA HIPOTESIS, LA MUTACION R224P AFECTA A VARIAS FAMILIAS EN ESPAÑA, QUE PADECEN ADRP10, COMBINAREMOS ANALISIS BIOQUIMICOS, ELECTROFISIOLOGICOS Y DE FLUJO METABOLICO PARA DETERMINAR SI LA MUTACION CONDUCE AL INCREMENTO DE GTP Y CGMP EN LAS RETINAS MUTANTES, EN ESE CASO, ANALIZAREMOS DE FORMA INMEDIATA SI LA INHIBICION FARMACOLOGICA DE IMPDH1 SIRVE PARA RETRASAR LA PERDIDA DE VISION EN ESTOS RATONES, SI SE DEMUESTRA, NUESTRA HIPOTESIS ESTABLECERA A IMPDH1 COMO DIANA TERAPEUTICA, NO SOLO PARA TRATAR ADRP10, SINO TAMBIEN LOS DESORDENES CAUSADOS POR MUTACIONES EN OTROS CUATRO GENES QUE CONVERGEN EN CAUSAR UN AUMENTO ANORMALMENTE ALTO DE LOS NIVELES DE CGMP EN BASTON, LOS INHIBIDORES DE IMPDH1 -CUYO USO ESTA APROBADO COMO INMUNOSUPRESORES- PODRIAN SER UTILIZADOS PARA TRATAR ESTOS DESORDENES, EL SEGUNDO OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES ESTUDIAR LOS MECANISMOS MOLECULARES DE ADAPTACION A LA LUZ EN EL METABOLISMO ENERGETICO, INVESTIGANDO COMO SE REDIRIGEN LOS PRINCIPALES FLUJOS METABOLICOS EN LA TRANSICION DE OSCURIDAD A LUZ, NUESTRO OBJETIVO ES IDENTIFICAR LOS ENZIMAS INTERMEDIOS DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LOS ENZIMAS LIMITANTES EN OTRAS RUTAS METABOLICAS CUYA FOSFORILACION ACTUE COMO UN INTERRUPTOR METABOLICO, QUE CONSTITUYAN LOS PRINCIPALES NODOS DE ESTE PROCESO, ANTICIPAMOS QUE ESTA ADAPTACION ES ESENCIAL PARA LA SALUD DE LA RETINA Y QUE SU CARACTERIZACION NOS PERMITIRA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA LA SUPERVIVENCIA DE LA RETINA EN UNA GRAN VARIEDAD DE RETINOPATIAS, RETINA\BASTON\FISIOLOGIA\CGMP\RETINOSIS PIGMENTARIA\RATON\FOSFOPROTEOMA\METABOLISMO

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