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PID2020-115910RB-I00

Financiado

ESTUDIO DEL PAPEL DE ANNEXIN A6 EN EL TRANSPORTE DE COLESTEROL A TRAVES DE LOS S...

ESTUDIO DEL PAPEL DE ANNEXIN A6 EN EL TRANSPORTE DE COLESTEROL A TRAVES DE LOS SITIOS DE CONTACTO DE MEMBRANA (MCS) Y EN LA BIOLOGIA DE LOS EXOSOMAS EL COLESTEROL ES ESENCIAL PARA MANTENER LA INTEGRIDAD DE LAS MEMBRANAS, ES UN PRECURSOR DE MOLECULAS DE SEÑALIZACION, DE ACIDOS BILIARES, HORMONAS ESTEROIDEAS Y VITAMINA D, SIN EMBARGO, LA ACUMULACION DE COLESTEROL EN ENDOLISOSOMA... ver más

01/01/2020

242K€

Presupuesto del proyecto: 242K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 242K€

Descripción del proyecto EL COLESTEROL ES ESENCIAL PARA MANTENER LA INTEGRIDAD DE LAS MEMBRANAS, ES UN PRECURSOR DE MOLECULAS DE SEÑALIZACION, DE ACIDOS BILIARES, HORMONAS ESTEROIDEAS Y VITAMINA D, SIN EMBARGO, LA ACUMULACION DE COLESTEROL EN ENDOLISOSOMAS (LE/LYS) ESTA ASOCIADA CON LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C (NP-C), UN TRASTORNO DE ALMACENAMIENTO LISOSOMAL NEURODEGENERATIVO, CAUSADO POR MUTACIONES EN EL GEN NPC1 QUE CODIFICA NPC1, PRINCIPAL TRANSPORTADOR DE COLESTEROL DE LA MEMBRANA DE LOS LE/LYS, RECIENTEMENTE, SE HA DEMOSTRADO QUE EL TRAFICO INTRACELULAR DEL COLESTEROL Y DE OTROS LIPIDOS NO ESTA MEDIADO UNICAMENTE POR TRANSPORTE VESICULAR SINO POR TRANSPORTE NO VESICULAR A TRAVES DE "SITIOS DE CONTACTO" ENTRE MEMBRANAS (MCS) DE ORGANULOS CONTIGUOS, HIPOTESIS: EL CORRECTO ENSAMBLAJE Y FUNCIONAMIENTO ESPACIO-TEMPORAL DE LOS MCS ES CRUCIAL PARA EL TRANSPORTE DE COLESTEROL, ESPECIALMENTE EN SITUACIONES PATOLOGICAS EN QUE ALTERACIONES DE LOS CONTACTOS INTER-ORGANULOS INDUCE ERRORES DEL TRANSPORTE Y CAMBIOS METABOLICOS, POR EJEMPLO, EN NP-C EL AUMENTO DE MCS ENTRE LE/LYS Y MITOCONDRIAS PRODUCE UN AUMENTO DE COLESTEROL MITOCONDRIAL QUE PERJUDICA LA ESTRATEGIA DE DEFENSA ANTIOXIDANTE Y ACELERA EL PROCESO NEURODEGENERATIVO, EN CELULAS MUTANTES NPC1 HEMOS IDENTIFICADO UNA PROTEINA, ANEXINA A6 (ANXA6), QUE ACTUA REGULANDO LA TRANSFERENCIA DE COLESTEROL DESDE LE/LYS AL RETICULO ENDOPLASMATICO (ER) A TRAVES DE MCS, EN CELULAS MUTANTES NPC1, LA DEPLECION DE ANXA6 RESTAURA LA DEFICIENTE EXPORTACION DE COLESTEROL DESDE LOS LE/LYS AL ER, LOS MECANISMOS SUBYACENTES IMPLICAN LA ACTIVACION DE RAB7 (VIA TBC1D15) Y A LA PROTEINA DE UNION A COLESTEROL STARD3, PARA CREAR NUEVOS CONTACTOS LE-ER Y, EN CONSECUENCIA, PERMITIR LA CORRECTA TRANSFERENCIA DE COLESTEROL, SE DEFINEN 3 OBJETIVOS PRINCIPALES: OBJETIVO 1, DETERMINAR EL PAPEL DE ANXA6 Y PROTEINAS ASOCIADAS (INTERACTOMA) EN LA FORMACION Y FUNCIONAMIENTO DE LOS MCS, ESTUDIAREMOS LOS PERFILES PROTEOMICOS Y SE SELECCIONARAN CANDIDATOS PARA LA REALIZACION DE ENSAYOS FUNCIONALES Y LA CUANTIFICACION DE MCS POR MICROSCOPIA ELECTRONICA, UNO DE LOS OBJETIVOS PRINCIPALES DE ESTE APARTADO ES IDENTIFICAR COMO EL RECLUTAMIENTO DE ANXA6 A LOS LE/LYS CARGADOS DE COLESTEROL AFECTA A RAB7, STARD3 Y OTRAS PROTEINAS DE MCS ALTERANDO LA FORMACION Y FUNCIONAMIENTO ENTRE LE/LYS Y RE Y OTROS ORGANULOS, OBJETIVO 2, ANALIZAR EL PAPEL DE ANXA6 EN LA FORMACION LAS VESICULAS EXTRACELULARES EVS (INCLUIDOS LOS EXOSOMAS), PUESTO QUE ANXA6 ES UNA DE LAS PROTEINAS MAS ABUNDANTES Y UBICUAS EN EVS EL ESTUDIO ANALIZARA EL MECANISMO DE INCORPORACION DE ANXA6 A LAS VESICULAS INTRALUMINALES DE LE/MVB, LAS EVS PARTICIPAN EN EL TRANSPORTE DE PROTEINAS, MIRNAS, DNA Y LIPIDOS A TRAVES DEL SISTEMA CIRCULATORIO Y POR TANTO TAMBIEN SE DETERMINARA EL PAPEL DE ANXA6 DE LOS EVS EN LA CELULA HUESPED, CONOCER LOS COMPONENTES MOLECULARES DE LAS EVS ES DE GRAN INTERES PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS, OBJETIVO 3, CARACTERIZACION (IN VIVO) DEL COMPARTIMENTO ENDOLISOSOMICO Y DE LOS MCS ENTRE ER, MITOCONDRIAS Y CUERPOS LIPIDICOS (LD) EN HEPATOCITOS DE RATONES DOUBLE-KO NPC1-/-/ANXA6-/-, EN PARTICULAR, EL ESTUDIO SE CENTRARA EN LA FISIOPATOLOGIA HEPATICA, LA UTILIZACION DE RATONES NPC1-/-/ANXA6-/- (CREADOS EN EL LABORATORIO) VA A PERMITIR ESTUDIAR Y COMPARAR CELULAS Y TEJIDOS DE TIPO SALVAJE CON RATONES KO SIMPLES/DOBLES QUE CARECEN DE NPC1, ANXA6 O AMBAS, PARA ABORDAR LA CONTRIBUCION DE ANXA6 EN LA DINAMICA Y FUNCIONAMIENTO DE LOS MCS, ENDOSOMAS\TRAFICO INTRACELULAR\COLESTEROL\NPC1\LISOSOMAS\EXOSOMAS\ANEXINA A6\CONTACTOS DE MEMBRANA

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