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PID2021-126818NB-I00

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REGULATION OF MITOCHONDRIA-ASSOCIATED MEMBRANES BY THE C99AA C-TERMINAL DOMAIN O...
REGULATION OF MITOCHONDRIA-ASSOCIATED MEMBRANES BY THE C99AA C-TERMINAL DOMAIN OF THE AMYLOID PRECURSOR PROTEIN: RELEVANCE FOR ALZHEIMER’S DISEASE LA COMPOSICION LIPIDICA DE LAS MEMBRANAS CELULARES ESTA ALTAMENTE REGULADA CON EL FIN DE MANTENER SUS PROPIEDADES BIOFISICAS Y FUNCIONES ESENCIALES, TALES COMO EL INTERCAMBIO CON EL MEDIO EXTRACELULAR Y LA ACTIVIDAD DE CANALES ION... LA COMPOSICION LIPIDICA DE LAS MEMBRANAS CELULARES ESTA ALTAMENTE REGULADA CON EL FIN DE MANTENER SUS PROPIEDADES BIOFISICAS Y FUNCIONES ESENCIALES, TALES COMO EL INTERCAMBIO CON EL MEDIO EXTRACELULAR Y LA ACTIVIDAD DE CANALES IONICOS Y RECEPTORES TRANSMEMBRANA, ENTRE OTROS. EN EL SISTEMA NERVIOSO, LAS SINAPSIS SON EJEMPLOS DE MEMBRANAS ALTAMENTE REGULADAS, CUYA FUNCION DEPENDE ESTRICTAMENTE DE SU COMPOSICION LIPIDICA.POR EJEMPLO, LA REGULACION DE CANALES IONICOS, ASI COMO LA FORMACION Y SECRECION DE VESICULAS SINAPTICAS, REQUIERE DE CONTINUOS CAMBIOS EN LA DISTRIBUCION Y NIVELES COLESTEROL Y ESFINGOLIPIDOS PARA ADAPTAR LA MORFOLOGIA DE LA MEMBRANA A LA ACTIVIDAD CELULAR. ES POR TANTO LOGICO, QUE MUTACIONES EN GENES IMPLICADOS EN LA REGULACION LIPIDICA, RESULTEN EN LA APARICION DE SINTOMAS NEUROLOGICOS. DE LA MISMA MANERA, ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS, COMO ALZHEIMER (ALZ)ESTAN MUY ASOCIADAS CON LA APARICION TEMPRANA DE ALTERACIONES LIPIDICAS. POR EJEMPLO, EN ALZ, MULTIPLES ESTUDIOS HAN DESCRITO ALTERACIONES EN LA REGULACION DE LOS NIVELES DE COLESTEROL Y ESFINGOLIPIDOS PERO LA CAUSA DE ESTAS ALTERACIONES Y SU RELEVANCIA EN LA ENFERMEDAD AUN SE DESCONOCEN.EN LA ULTIMA DECADA, NUESTRO CONCEPTO SOBRE LA ARQUITECTURA CELULAR HA IDO CAMBIANDO PROGRESIVAMENTE A UNA CELULA DONDE TODOS LOS ORGANULOS INTERACCIONAN ENTRE SI, FORMANDO SITIOS DE CONTACTO FUNCIONALES EN LAS MEMBRANAS. ESTOS CONTACTOS ENTRE MEMBRANAS CONSTITUYEN UNA FORMA DE COMUNICACION ENTRE DIFERENTES ORGANULOS Y CON UNA RELEVANCIA EN LA FUNCION CELULAR PREVIAMENTE NO SOSPECHADA. POR EJEMPLO, FUNCIONES TALES COMO EL TRANSPORTE DE CALCIO, LA REGULACION DE LA SINTESIS Y TRANSPORTE DE LIPIDOS O LA FORMACION DE AUTOFAGOSOMAS SE LOCALIZAN EN AREAS DE CONTACTO ENTRE ORGANULOS COMO EL ER, MITOCONDRIA, GOLGI O PEROXISOMAS.UNA DE LAS INTERACCIONES MAS ESTUDIADO EN CAMPO ES QUE OCURRE ENTRE EL RETICULO ENDOPLASMICO (ER) Y LA MITOCONDRIA, CUYO CONTACTO RESULTAN EN LA FORMACION DE DOMINIOS RICOS EN COLESTEROL (O LIPID-RAFTS) EN EL ER, LLAMADOS MAM (DE MITOCHONDRIA-ASSOCIATED MEMBRANES). ENTRE OTRAS FUNCIONES, MAM SE HA RELACIONADO CON LA SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS, EL TRANSPORTE DE COLESTEROL Y REGULACION DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y EL TRANSPORTE DE CALCIO. EL ESTUDIO DEL PAPEL DE MAM EN LA REGULACION CELULAR SE HA EXPANDIDO NOTABLEMENTE EN LOS ULTIMOS 5 ANOS CON NUMEROSOS TRABAJOS CENTRADOS EN EL ESTUDIO DE LA COMPOSICION PROTEICA DE MAM O LA GENERACION DE HERRAMIENTAS GENETICAS PARA INDUCIR LA UNION DE AMBOS ORGANULOS. POR OTRO LADO, EL PAPEL DE MAM EN ENFERMEDADES METABOLICAS Y NEURODEGENERATIVAS COMO DIABETES O LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (ALZ) HA DESPERTADO UN NUEVO INTERES EN EL CAMPO.EN LOS ULTIMOS AÑOS, LOS DATOS GENERADOS EN MI LABORATORIO SUGIEREN QUE C99, CUANDO ES TRANSPORTADO AL ER PARA SER PROCESADO POR LA γ-SECRETASE NO SE DISTRIBUYE HOMOGENEAMENTE, SINO NO QUE SE CONCENTRA EN MAM. ASIMISMO, ALTERACIONES EN LA ACTIVIDAD γ-SECRETASE EN MODELOS ANIMALES Y CELULARES DE AD, ASI COMO EN CELULAS DE PACIENTES CON ALZ FAMILIAR Y ESPORADICO, PROVOCAN AUMENTOS SIGNIFICATIVOS EN LOS NIVELES DE C99 EN MAM, CAUSANDO UN AUMENTO EN LA INTERACCION DEL ER Y LA MITOCONDRIA Y LAS ACTIVIDADES LOCALIZADAS EN MAM. NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE EN ALZ, AUMENTOS EN C99, A TRAVES DE SU EFECTO EN LA REGULACION DE MAM, SON CAUSANTES PRINCIPALES DE LAS ALTERACIONES LIPIDICAS CARACTERISTICAS DE ALZ, QUE RESULTAN EN UNA PERDIDA PROGRESIVA DE LA ESTRUCTURA Y FUNCIONAL NEURONAL. AM\LIPID RAFT\MITOCHONDRIA\PHOSPHOLIPID\CHOLESTEROL\APP\C99\ALZHEIMER ver más
01/01/2021
CSIC
254K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 254K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M