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PID2020-117465GB-I00

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ELUCIDACION DE LA ESTRUCTURA DE LOS PRIONES PRPSC RECOMBINANTES BASADA EN RMN DE...

ELUCIDACION DE LA ESTRUCTURA DE LOS PRIONES PRPSC RECOMBINANTES BASADA EN RMN DE ESTADO SOLIDO LOS PRIONES SON AGENTES INFECCIOSOS COMPUESTOS UNICAMENTE POR PROTEINA. EL PRION PRPSC CAUSA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS MORTALES AL PROPAGARSE POR EL CEREBRO O PASA DE UN CEREBRO A OTRO, POR EJEMPLO POR VIA ORAL. CEREBROS. LA... ver más

01/01/2020

USC

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 237

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 237

Presupuesto del proyecto 145K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LOS PRIONES SON AGENTES INFECCIOSOS COMPUESTOS UNICAMENTE POR PROTEINA. EL PRION PRPSC CAUSA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS MORTALES AL PROPAGARSE POR EL CEREBRO O PASA DE UN CEREBRO A OTRO, POR EJEMPLO POR VIA ORAL. CEREBROS. LA PRPSC ES UN CONFORMERO ALTERNATIVAMENTE PLEGADO DE UNA PROTEINA CEREBRAL, PRPC. LA PRPSC SE PROPAGA MOLDEANDO SU CONFORMACION SOBRE LA PRPC. COMO LO HACE? POR QUE ES ESTE PROCESO POSIBLE ENTRE PRPSC BOVINA Y PRPC HUMANA, LO QUE DIO LUGAR A LA TRANSMISION A HUMANOS DE LA ENCEFALOPATIA TRANSMISIBLE BOVINA, PERO NO ENTRE PRPSC DE CERVIDO Y PRPC HUMANA, HACIENDO QUE LA CAQUEXIA CRONICA DE LOS CERVIDOS NO SEA APARENTEMENTE TRANSMISIBLE A LOS HUMANOS? Y, COMO SE PODRIAN DESIGNAR FARMACOS FRENTE A LA PRPSC? LA RESPUESTA A ESTAS PREGUNTAS ESTA EN LA ESTRUCTURA DE LA PRPSC.LAMENTABLEMENTE RESOLVER ESA ESTRUCTURA ES DIFICIL. LA PRPSC ESTA VARIABLEMENTE GLICOSILADA, ES INSOLUBLE, DIFICIL DE PURIFICAR Y ES INFECCIOSA. METODOS COMO LA RMN EN SOLUCION O LA CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X SON INVIABLES, DE MODO QUE LOS AVANCES HAN SIDO INSIDIOSAMENTE LENTOS. NUESTRO GRUPO HA PARTICIPADO ACTIVAMENTE EN ESTA EMPRESA DURANTE LOS ULTIMOS 15 AÑOS, APORTANDO IMPORTANTES DATOS ESTRUCTURALES. RECIENTEMENTE HEMOS PROPUESTO EL PRIMER MODELO ATOMISTICO FISICAMENTE PLAUSIBLE DE LA PRPSC, EN TOTAL ACUERDO CON TODOS LOS DATOS EXPERIMENTALES DISPONIBLES. CONSISTE EN UN SOLENOIDE BETA DE 4 PISOS Y ES ESTABLE EN SIMULACIONES DE DINAMICA MOLECULAR, AL CONTRARIO QUE OTROS MODELOS PREVIOS. EL MODELO NOS HA PERMITIDO A SU VEZ MODELIZAR ATOMISTICAMENTE LA PROPAGACION DE LA PRPSC.EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS EL USO DE METODOS DE RMN DE ESTADO SOLIDO (SSNMR) Y MARCAJE ISOTOPICO SEGMENTARIO Y SELECTIVO DE PRPSC RECOMBINANTE (RECPRPSC) PARA OBTENER DATOS FISICOS DE DISTANCIA QUE INCORPORAREMOS A NUESTRO MODELO, QUE USAREMOS COMO UN "ANDAMIO". DE ESTE MODO OBTENDREMOS UN MODELO CONFIRMADO POR DISTANCIAS EXPERIMENTALES.PARA ELLO HEMOS DISEÑADO 4 PAQUETES DE TRABAJO (WPS) EXPERIMENTALES. EN EL WP1 MARCAREMOS SEGMENTARIMENTE VARIOS TRECHOS SECUENCIALES DE LA RECPRPSC MEDIANTE LA TECNICA DE LA INTEINA PARTIDA (SPLIT INTEIN) Y CONVERTIREMOS LAS RECPRPS RESULTANTES EN PRPSC MEDIANTE LA TECNICA DE "PROTEIN MISFOLDING SHAKING AMPLIFICATION" (PMSA). A CONTINUACION UTILIZAREMOS TECNICAS DE SSNMR 2D Y 3D COMO DARR, DREAM Y RDFR PARA ASIGNAR LAS SECUENCIAS Y OBTENER DISTANCIAS, QUE NOS PERMITIRAN CONFIRMAR/RESOLVER EL PLEGAMIENTO GENERAL DE LOS EXTREMOS N- Y C-TERMINALES DE LA RECPRPSC.MEDIANTE WP2 GENERAREMOS RECPRPSC MARCADA SELECTIVAMENTE UTILIZANDO DISTINTAS ESTRATEGIAS QUE NOS PERMITIRAN ASIGNAR SECUENCIALMENTE SECUENCIAS CORTAS SITUADAS ESTRATEGICAMENTE SEGUN EL MODELO, Y CONFIRMAR/REFINAR LAS DISTANCIAS PREDICHAS POR EL MISMO MEDIANTE LAS TECNICAS DESCRITAS PARA EL WP1.EN EL WP3 OBTENDREMOS UN MAPA SUPERFICIAL DE LA RECPRPSC UTILIZANDO MARCAJE QUIMICO SUPERFICIAL/ESPECTROMETRIA DE MASAS Y TECNICAS DE RMN. TODOS LOS DATOS ESTRUCTURALES SE COMBINARAN CON EL MODELO EN EL WP4.POR ULTIMO, EVALUAREMOS POR PRIMERA VEZ UNA APROXIMACION TERAPEUTICA BASADA EN LA ESTRUCTURA DE LA PRPSC, USANDO UN ANTICUERPO DESARROLLADO FRENTE A UN EPITOPO PREDICHO POR NUESTRO MODELO EN UN PARADIGMA EXPERIMENTAL DE INFECCION PRIONICA EN UN MODELO MURINO.NUESTROS ESTUDIOS DEBERIAN PROPORCIONAR PRUEBAS EXPERIMENTALES DEFINITIVAS SOBRE LA ESTRUCTURA DE LA PRPSC A LA VEZ QUE CONTRIBUIRAN A LA COMPRENSION DE LA BIOLOGIA DE LOS PRIONES. RIONES\ECJ\ESTRUCTURA\PRPSC\RMN DE ESTADO SOLIDO

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