Descripción del proyecto
EL SISTEMA DE UBIQUITIN LIGASAS SKP1-CUL1-FBOX MEDIA LA DEGRADACION RAPIDA DE PROTEINAS QUE SON CLAVE EN LA REGULACION DE LOS PRINCIPALES PROCESOS CELULARES, TALES COMO EL CICLO CELULAR Y LA PROLIFERACION, LA TRANSDUCCION DE SEÑALES, LA DIFERENCIACION, LA REPARACION DEL DNA Y LA APOPTOSIS, ENTRE OTROS, LOS AGENTES ESTABILIZADORES DE LOS MICROTUBULOS, COMO EL PACLITAXEL, PROMUEVEN UN POTENTE EFECTO ANTITUMORAL QUE PUEDE SER EVITADO POR AQUELLAS CELULAS QUE TIENEN UNA MITOSIS DESREGULADA, LAS CELULAS TRATADAS CON PACLITAXEL PUEDEN SUFRIR MUERTE APOPTOTICA DURANTE LA PARADA EN MITOSIS, O PUEDEN ESCAPAR DE LA MITOSIS MEDIANTE SLIPPAGE CONTRIBUYENDO A LA SELECCION DE CELULAS RESISTENTES, EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS REGULADORES QUE PROLONGAN LA PARADA Y EVITAN LA SALIDA DE MITOSIS PUEDE CONTRIBUIR AL DESARROLLO DE TERAPIAS ANTI-MITOTICAS COMBINADAS MAS EFECTIVAS, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES ESTUDIAR LA IMPLICACION DE LOS SISTEMAS UBIQUITIN LIGASAS SCFFBXW7 Y SCFBTRCP EN LAS TERAPIAS ANTI-MITOTICAS DEL CANCER, ANALIZANDO EL PAPEL MODULADOR DE ESTAS LIGASAS Y SUS SUSTRATOS EN LA RESPUESTA A PACLITAXEL Y LAS OPORTUNIDADES QUE OFRECE ESTA MODULACION PARA LAS TERAPIAS ANTI-MITOTICAS COMBINADAS, HEMOS COMPROBADO PREVIAMENTE QUE FBXW7 Y BTRCP Y ALGUNOS DE SUS SUSTRATOS CORRELACIONAN CON LA AGRESIVIDAD TUMORAL, EN EL PROYECTO ACTUAL ESTUDIAREMOS LA EXPRESION DE FBXW7 Y BTRCP Y ALGUNOS DE LOS SUSTRATOS MITOTICOS EN RELACION A LA RESPUESTA AL PACLITAXEL EN LINEAS CELULARES Y MUESTRAS TUMORALES DE PACIENTES, EN PARTICULAR ESTUDIAREMOS LA QUINASA MITOTICA PLK1 COMO NUEVO SUSTRATO DE FBXW7, ADEMAS, ANALIZAREMOS EL PAPEL DE SCFFBXW7 Y SCFBTRCP EN CELULAS EN LAS QUE LA PERDIDA DE PKCD MEDIA RESISTENCIA AL PACLITAXEL A TRAVES DE LA ACTIVACION DE B-CATENINA Y LA INACTIVACION DE GSK3B, TAMBIEN ANALIZAREMOS COMO EL AUMENTO DE LA PROTEINA ANTI-APOPTOTICA MCL-1, UN SUSTRATO DE FBXW7 Y BTRCP, OBSERVADO EN LAS CELULAS RESISTENTES PUEDE SER ATACADO EN TERAPIAS COMBINADAS CON PACLITAXEL Y COMPROBAREMOS LA EXPRESION DE MCL-1 EN TUMORES CLINICOS COMO MARCADOR PRONOSTICO Y PREDICTIVO, FINALMENTE, ESTUDIAREMOS LA CORRELACION DE LOS NUEVOS SUSTRATOS DE FBXW7 Y BTRCP IDENTIFICADOS EN EL PROYECTO ANTERIOR, EN LAS MUESTRAS TUMORALES CLINICAS, CÁNCER\PROTEASOMA\UBIQUITINACIÓN\FBXW7\BTRCP\MUERTE CELULAR MITÓTICA\PACLITAXEL