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SAF2017-87358-C2-1-R

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LA DESREGULACION DE LA ESTABILIDAD DE LAS PROTEINAS COMO MECANISMO DE SENSIBILIZ...

LA DESREGULACION DE LA ESTABILIDAD DE LAS PROTEINAS COMO MECANISMO DE SENSIBILIZACION A LAS QUIMIOTERAPIAS BASADAS EN PLATINOS LA AUTOFAGIA Y LA VIA DEL PROTEASOMA DEPENDIENTE DE UBIQUITINA SON LOS DOS PRINCIPALES SISTEMAS DE DEGRADACION DE PROTEINAS EN LAS CELULAS EUCARIOTAS, SE HA DEMOSTRADO QUE AMBOS SISTEMAS JUEGAN UN PAPEL EN LA TUMORIGENESIS, POR LO... ver más

01/01/2017

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3671

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3671

Presupuesto del proyecto 121K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA AUTOFAGIA Y LA VIA DEL PROTEASOMA DEPENDIENTE DE UBIQUITINA SON LOS DOS PRINCIPALES SISTEMAS DE DEGRADACION DE PROTEINAS EN LAS CELULAS EUCARIOTAS, SE HA DEMOSTRADO QUE AMBOS SISTEMAS JUEGAN UN PAPEL EN LA TUMORIGENESIS, POR LO QUE CADA VEZ MAS VA AUMENTANDO EL INTERES EN DESARROLLAR AGENTES TERAPEUTICOS QUE INHIBAN O POTENCIEN LA DEGRADACION DE PROTEINAS, LAS LIGASAS DE UBIQUITINA SCF ESTAN FORMADAS POR UN COMPLEJO CONSTITUIDO POR SKP1, CUL1 Y UNA PROTEINA F-BOX, ESTAS ULTIMAS SON LAS RESPONSABLES DEL RECONOCIMIENTO DE LOS SUSTRATOS Y, EN CONSECUENCIA, DETERMINAN LA ESPECIFICIDAD DE LA LIGASA SCF CONCRETA, HACE UNOS DIEZ AÑOS, EMPEZAMOS A ESTUDIAR LA TRANSFORMACION TUMORAL DEBIDO A LA ESTABILIZACION DE ONCOPROTEINAS O LA DESESTABILIZACION DE SUPRESORES DE TUMORES, INMUNOPRECIPITAMOS LAS PROTEINAS F-BOX BETATRCP O FBXW7 E IDENTIFICAMOS LAS PROTEINAS QUE INTERACCIONABAN CON ELLAS MEDIANTE ENSAYOS DE ESPECTROMETRIA DE MASAS, ENTRE OTRAS PROTEINAS, DETERMINAMOS QUE SECURIN, PLK1, CDK1 O P53 ERAN NUEVOS SUSTRATOS DE LOS LIGASAS SCF A TRAVES DE UNA O AMBAS PROTEINAS F-BOX, EN ESTE PROYECTO, PRETENDEMOS ESTUDIAR LOS POSIBLES SUSTRATOS DE SCF (BETATRCP) O SCF (FBXW7) QUE PUDIERAN TENER UN PAPEL EN LA RESISTENCIA DE LOS TUMORES AL TRATAMIENTO CON PLATINO,EL CISPLATINO FUE EL PRIMER COMPUESTO QUE MOSTRABA ACTIVIDAD ANTITUMORAL, DE HECHO, HA SIDO UNO DE LOS COMPLEJOS ANTINEOPLASICOS DE PLATINO MAS UTILIZADOS EN TODO EL MUNDO, PRESENTANDO ALTA ACTIVIDAD CONTRA EL CANCER DE TESTICULO, OVARIO, VEJIGA Y CABEZA Y CUELLO, SIN EMBARGO, EL PROBLEMA QUE PRESENTA ESTE COMPUESTO ES QUE PUEDEN DESARROLLARSE RESISTENCIAS, LO QUE COMPROMETE SUSTANCIALMENTE SU EFICACIA PARA TRATAR EL CANCER AVANZADO O RECURRENTE, UNO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA AL CISPLATINO ES EL AUMENTO DE LA REPARACION DE LOS DAÑOS EN EL ADN, LAS PROTEINAS MRE11, RAD50, NBS1, BRCA1 Y P53 ESTAN IMPLICADAS EN LAS VIAS DE REPARACION DE LOS DAÑOS, Y TAMBIEN FUERON IDENTIFICADAS EN NUESTROS ENSAYOS DE ESPECTROMETRIA DE MASAS COMO SUSTRATOS POTENCIALES DE LAS LIGASAS SCF, POR LO TANTO, DECIDIMOS INVESTIGAR LA REGULACION DE LA ESTABILIDAD DE ESAS PROTEINAS, Y ANALIZAR EL EFECTO DE SU DEGRADACION EN LOS TRATAMIENTOS CON DERIVADOS DEL PLATINO, PARA ELLO, COMENZAREMOS GENERANDO LINEAS CELULARES INDUCIBLES CON UNA BAJA EXPRESION BETATRCP O FBXW7, ESTUDIAREMOS LA ASOCIACION ENTRE LAS DIFERENTES PROTEINAS Y LAS F-BOX IN VIVO, AVERIGUAREMOS SI LAS INTERACCIONES SON DIRECTAS MEDIANTE MUTAGENESIS DIRIGIDA Y ANALIZAREMOS LA UBIQUITINACION INDUCIDA POR LAS LIGASAS SCF, ADEMAS, INVESTIGAREMOS EL EFECTO DE LA SOBREEXPRESION Y DE LA DEPLECION DE LAS PROTEINAS F-BOX Y COMO AFECTAN A LA FORMACION DE LOS FOCOS EN RESPUESTA A LOS DAÑOS EN EL ADN, CONSTRUIREMOS UN MUTANTE DE P53 MEDIANTE CRISPR/CAS9 Y ANALIZAREMOS LAS CONSECUENCIAS SOBRE LA PROLIFERACION CELULAR DE LA RADIACION UV Y OTROS AGENTES SIMILARES, POR ULTIMO, ESTUDIAREMOS EL EFECTO DE LA SOBREEXPRESION DE LAS PROTEINAS F-BOX SOBRE LA SUPERVIVENCIA TRAS OXALIPLATINO, PARA AVERIGUAR SI AUMENTANDO LA TASA DE DEGRADACION DE ESAS PROTEINAS, SE PODRIA INCREMENTAR LA MUERTE DE LAS CELULAS RESISTENTE A PLATINOS, BETATRCP\FBXW7\CISPLATINO\QUIMIOTERAPIA\REPARACIÓN DEL ADN\DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS

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