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PID2020-118721RB-I00

Financiado

EL MACROFAGO Y ROS COMO DIANAS DE LAS ENFERMEDADES POR INTERFERONOPATIAS TIPO I

LAS INTERFERONOPATIAS DE TIPO I SON UN GRUPO DE ENFERMEDADES DE ORIGEN GENETICO DEL SISTEMA INMUNITARIO QUE TIENEN EN COMUN LA APARICION DE FRAGMENTOS DE ACIDOS NUCLEICOS QUE INDUCEN UN EXCESO DE INTERFERONES DE TIPO I (IFN I) CRO... ver más

01/01/2020

163K€

Presupuesto del proyecto: 163K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 163K€

Descripción del proyecto LAS INTERFERONOPATIAS DE TIPO I SON UN GRUPO DE ENFERMEDADES DE ORIGEN GENETICO DEL SISTEMA INMUNITARIO QUE TIENEN EN COMUN LA APARICION DE FRAGMENTOS DE ACIDOS NUCLEICOS QUE INDUCEN UN EXCESO DE INTERFERONES DE TIPO I (IFN I) CRONICAMENTE, ESTO ORIGINA AUTO-INFLAMACION Y AUTOINMUNIDAD, EL SINDROME DE AICARDI-GOUTIERES (AGS) ES LA INTERFERONOPATIA MAS TIPICA, QUE AFECTA A NIÑOS PRODUCIENDO MICRO-CEFALIA, CALCIFICACION DEL CEREBRO, ALTERACIONES DE LAS FUNCIONES NEUROLOGICAS Y MUERTE PREMATURA, SE DESCONOCE LA CAUSA DE LAS RUPTURAS DE ACIDOS NUCLEICOS, QUE SON EL ORIGEN DE LA ENFERMEDAD, TAMPOCO SE CONOCE EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD,NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LOS MACROFAGOS SON EL ACTOR PRINCIPAL DE LAS INTERFERONOPATIAS DE TIPO I, DURANTE LA ACTIVACION PRO-INFLAMATORIA, LOS MACROFAGOS PRODUCEN GRANDES CANTIDADES DE ROS, QUE INDUCEN RUPTURAS DE ADN, LA FALTA DE MECANISMOS DE REPARACION DE ESTAS RUPTURAS (MUTACIONES DE TREX1, SAMHD1, RNASEHD1, ETC QUE ORIGINAN AGS) HACE QUE LOS FRAGMENTOS DE ADN ACTIVEN LA CASCADA DE IFN I, ADEMAS, EL EXCESO DE RUPTURAS DE ADN PRODUCE LA APOPTOSIS DE LOS MACROFAGOS INDUCIENDO LA INFLAMACION CRONICA,NUESTROS OBJETIVOS SON:A) PAPEL DE ROS EN UN MODELO IN VITRO DE INTERFERONOPATIAS DE TIPO I EN MACROFAGOS,1) CREACION DE UN MODELO DE INTERFERONOPATIAS TIPO I, LA TRANSFECCION EN LOS MACROFAGOS CON POLI(DI-DC) MEDIANTE ELECTROPORACION INDUCE RUPTURAS DE ADN, DETERMINAREMOS LA INDUCCION DE INTERFERONES DE TIPO I EN MACROFAGOS DE RATONES KO DE TREX1, SAMHD1, RNASEH2 Y MITOFUSINE 2 QUE NO EXPRESAN ROS EN CONDICIONES PROINFLAMATORIAS,2) PAPEL DE ROS EN LA EXPRESION EN MACROFAGOS PROCEDENTES DE RATONES NORMALES DE LAS MOLECULAS TREX1, SAMHD1 Y RNASEH2 MEDIANTE ACTIVADORES PROINFLAMATORIOS (IFN-α, IFN-γ, LPS, CPGB O R848) O ANTIINFLAMATORIOS (IL-4 O IL-10), TAMBIEN DETERMINAREMOS LA EXPRESION DE ESTAS MOLECULAS EN MACROFAGOS DE RATONES MITOFUSINE 2 KO,3) PAPEL DE ROS EN EL DAÑO DEL ADN PRODUCIDO POR ETOPOSIDO (INDUCE ROTURAS DE DOBLE HEBRA DEL ADN), Y LA CAPACIDAD DE RECUPERARSE DEL DAÑO, USAREMOS MACROFAGOS DE RATONES CONTROL Y KO DE TREX1, SAMHD1, RNASEH2 Y MITOFUSINE 2,4) LO SIGUIENTE ES EXPLORAR EL PAPEL DE ROS Y DE LAS MOLECULAS PRO O ANTIINFLAMATORIAS EN LA PRODUCCION DE DAÑO DEL ADN Y EN LA RECUPERACION UTILIZANDO MACROFAGOS DE RATONES KO DE TREX1, SAMHD1, RNASEH2 O MITOFUSINE 2,5) EL SIGUIENTE PASO ES UTILIZAR LOS MISMOS REACTIVOS Y MACROFAGOS QUE EN 4) PARA DETERMINAR LAS CONSECUENCIAS EN TERMINOS DE ACTIVIDAD FUNCIONAL: PROLIFERACION, SUPERVIVENCIA, APOPTOSIS, ACTIVACION, ETC,B) EXPERIMENTOS IN VIVO1) LOS KO DE RNASEHA2 Y SAMHD1 SE UTILIZARAN PARA ESTOS EXPERIMENTOS, EL MODELO DE ENFERMEDAD SERA LA PRODUCCION DE ENCEFALOMIELITIS ALERGICA EXPERIMENTAL (EAE) QUE SE COMPARARA CON LOS ANIMALES CONTROL, SI SE ENCONTRARAN DIFERENCIAS EN LAS PUNTUACIONES CLINICAS PASAREMOS A LAS AUTOPSIAS, ELEGIMOS EL EAE PORQUE RNASEHA2 Y SAMHD1 ESTAN MUTADOS EN AGS CON FUNCIONES NEUROLOGICAS DETERIORADAS,2) RESCATAR A LOS RATONES DE TREX1 KO QUE MUEREN EN 4-8 SEMANAS CRUZANDOLOS CON EL KO DE MITOFUSINE 2, ESTA SERA LA PRUEBA DEFINITIVA DE QUE LAS INTERFERONOPATIAS TIPO I SON PRODUCIDAS POR ROS QUE INDUCEN ROTURAS DEL ADN EN MACROFAGOS,ESTOS ESTUDIOS SERVIRAN PARA DETERMINAR EL ORIGEN DE LAS INTERFERONOPATIAS DE TIPO I E INICIAN EL CAMINO PARA UNA TERAPIA DEFINITIVA DE ESTAS ENFERMEDADES SIN TRATAMIENTO ACTUALMENTE CON EL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA PREVIO A LA APARICION DE SINTOMAS, MACROFAGO\ROS\ROTURASADN\AUTOINMUNIDAD\INTERFERONOPATIAS\INFLAMACION\APOPTOSIS\REPARACIONADN

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